[发明专利]一种(7-甲氧基-1-萘基)乙酸乙酯的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种中间体化合物的合成方法，具体的涉及一种(7-甲氧基-1-萘基)乙酸乙酯的合成方法。

背景技术

阿戈美拉汀，即N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺(式I)，是一种褪黑激素受体激动剂，也是一种5-HT_2C受体的拮抗剂，在治疗抑郁症、季节性压抑紊乱、睡眠障碍、心血管系统疾病、消化系统疾病、失眠以及由于飞行时差引起的疲劳、食欲紊乱和肥胖症等方面具有很好的药理活性。

(7-甲氧基-1-萘基)乙酸乙酯(式II)是合成阿戈美拉汀的关键中间体。专利文献EP 447285报道了一种(7-甲氧基-1-萘基)乙酸乙酯(式II)的合成方法：(7-甲氧基-3，4-二氢-1(2H)-萘撑基)乙酸乙酯(式III)在硫存在下，经高温(215℃)反应即可，反应式如下。但该方法中芳构化反应不完全，且反应条件苛刻。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术合成(7-甲氧基-1-萘基)乙酸乙酯(式II)的方法反应不完全，且反应条件苛刻的缺陷，而提供一种反应条件温和，反应完全，且收率和纯度高的合成方法。

本发明的方法包括如下步骤：惰性有机溶剂中，以取代苯醌为芳构化脱氢试剂，以如式IV所示的(7-甲氧基-3，4-二氢-1-萘基)乙酸乙酯为芳构化底物，进行芳构化反应即可制得如式II所示的(7-甲氧基-1-萘基)乙酸乙酯。

其中，所述的取代苯醌可为取代的羰基位置在对位或者邻位的苯醌，如取代的1，4-苯醌和1，2-苯醌，取代基一般为氯或者氰基，较佳的为2，3，5，6-四氯-1，4-苯醌、2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)和3，4，5，6-四氯-1，2-苯醌中的一种或多种。所述的芳构化脱氢试剂与(7-甲氧基-3，4-二氢-1-萘基)乙酸乙酯的摩尔用量比较佳的为1∶1～5∶1，更佳的为1∶1～2∶1。所述的(7-甲氧基-3，4-二氢-1-萘基)乙酸乙酯的加入方式较佳的为滴加方式，滴加的速度较佳的为每秒1～5滴，滴加时温度较佳的控制在10～20℃。所述的惰性有机溶剂较佳的选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、四氢呋喃和甲苯中的一种或多种。所述的有机惰性溶剂的用量可为反应物可溶解量的2～20倍。所述的反应的温度较佳的为0～60℃，更佳的为10～20℃。所述的反应时间以TLC检测控制，以底物消耗完为止。TLC检测的展开剂可为石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1，产物Rf＝0.5。

本发明中，所述的如式IV所示的(7-甲氧基-3，4-二氢-1-萘基)乙酸乙酯可参照申请日为2007年11月9日的发明专利申请《一种(7-甲氧基-3，4-二氢-1-萘基)乙酸乙酯的合成方法》中的方法进行制备。具体步骤为：

在非质子性溶剂中，有机碱的存在下，将7-甲氧基四氢萘-1-酮与二乙氧基磷酰乙酸乙酯进行反应即可。本发明中，Et表示乙基。

其中，所述的7-甲氧基四氢萘-1-酮与二乙氧基磷酰乙酸乙酯的摩尔比较佳的为1∶1～1∶5，更佳的为1∶1.5～1∶2.5。所述的有机碱较佳的选自甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钾和氢化钠中的一种或多种，更佳的为乙醇钠。所述的有机碱的用量较佳的为底物7-甲氧基四氢萘-1-酮摩尔量的1～5倍，更佳的为1.5～2.5倍。所述的非质子性溶剂较佳的选自四氢呋喃、乙酸乙酯、1，4-二氧六环和N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种，溶剂的用量为反应物可溶解量的2～20倍。所述的反应的温度较佳的为0～150℃，更佳的为60～80℃。反应的时间由TLC检测控制，以底物7-甲氧基四氢萘-1-酮消耗完为止，展开剂为石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1，产物Rf＝0.5。反应后经柱层析，(7-甲氧基-3，4-二氢-1-萘基)乙酸乙酯(式IV)和(7-甲氧基-3，4-二氢-1(2H)-萘撑基)乙酸乙酯(式III)的摩尔比例可达到8∶1～11∶1，收率较高，纯度较高。

本发明中除特别说明外，所用试剂及原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：本发明的方法条件温和，芳构化反应完全，收率高，纯度高。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。

实施例1    (7-甲氧-1-萘基)乙酸乙酯的合成