[发明专利]一种(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)乙酸乙酯的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种中间体化合物的合成方法，具体的涉及一种(7-甲氧基-3，4- 二氢-1-萘基)乙酸乙酯的合成方法。

背景技术

阿戈美拉汀，即N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺(式I)，是一种褪黑激 素受体激动剂，也是一种5-HT_2C受体的拮抗剂，在治疗抑郁症、季节性压抑紊 乱、睡眠障碍、心血管系统疾病、消化系统疾病、失眠以及由于飞行时差引起 的疲劳、食欲紊乱和肥胖症等方面具有很好的药理活性。

(7-甲氧基-3，4-二氢-1-萘基)乙酸乙酯(式II)是一种制备阿戈美拉汀的中间 体，它是芳构化反应的一种优良底物，能够在温和条件下高收率地得到(7-甲氧 基-1-萘基)乙酸乙酯(式IV)，式IV经后续6步反应即可制得阿戈美拉汀。

文献(Construction of Functionalized Indans by Thallium(III)Promoted Ring Contraction of 3-Alkenols；Tetrahedron，57，2001，9939-9949)报道了一种合成(7-甲 氧基-3，4-二氢-1-萘基)乙酸乙酯(式II)的方法：以7-甲氧基四氢萘-1-酮为原料， 与溴乙酸乙酯进行Reformatsky反应，得到(7-甲氧基-3，4-二氢-1-萘基)乙酸乙 酯(式II)和(7-甲氧基-3，4-二氢-1(2H)-萘撑基)乙酸乙酯(式III)的混合物，其比例 为4.3∶1。该方法条件较为苛刻，且用到毒性较大的溶剂苯。

文献(1-imidazolyl(alkyl)-substituted di-and tetrahydroquinolines and analogs： syntheses and evaluation of dual inhibitors of thromboxane A2 synthase and aromatase；J.Med.Chem.，2000，43(9)，1841-1851)报道了Wittig-Horner反应的应 用：在乙醇中，乙醇钠为碱，四氢萘-1-酮(式IV)与二乙氧基磷酰乙酸乙酯80℃反 应2.5小时，得到(3，4-二氢-1-萘基)乙酸乙酯(式V)，收率为67％，反应式如下：

但将该方法以相同条件应用到以7-甲氧基四氢萘-1-酮为底物制备(7-甲氧基 -3，4-二氢-1-萘基)乙酸乙酯(式II)时，即使加大二乙氧基磷酰乙酸乙酯用量，以 及延长反应时间，反应均无法进行完全。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术合成(7-甲氧基-3，4-二氢 -1-萘基)乙酸乙酯(式II)的方法条件较为苛刻，且用到毒性较大的溶剂苯，或者 反应不完全的缺陷而提供一种条件温和，不使用溶剂苯，且收率较高，反应完 全的合成方法。

本发明的方法包括如下步骤：在非质子性溶剂中，有机碱的存在下，将7- 甲氧基四氢萘-1-酮与二乙氧基磷酰乙酸乙酯进行反应即可。本发明中，Et表示 乙基。

其中，所述的7-甲氧基四氢萘-1-酮与二乙氧基磷酰乙酸乙酯的摩尔比较佳 的为1∶1～1∶5，更佳的为1∶1.5～1∶2.5。所述的有机碱较佳的选自甲醇钠、 乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钾和氢化钠中的一种或多种，更佳的为乙醇钠。所 述的有机碱的用量较佳的为底物7-甲氧基四氢萘-1-酮摩尔量的1～5倍，更佳的 为1.5～2.5倍。所述的非质子性溶剂较佳的选自四氢呋喃、乙酸乙酯、1，4-二氧 六环和N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种，溶剂的用量为反应物可溶解量的 2～20倍。所述的反应的温度较佳的为0～150℃，更佳的为60～80℃。反应的时间 由TLC检测控制，以底物7-甲氧基四氢萘-1-酮消耗完为止，展开剂为石油醚∶ 乙酸乙酯＝10∶1，产物Rf＝0.5。

本发明所用的二乙氧基磷酰乙酸乙酯可通过文献((Z)-1-溴-2-甲基-1-丁烯的 合成，中国医药工业杂志，2004，35(2)，67-68)的制备方法制得。本发明所用试 剂及原料除特别说明外均市售可得。