[发明专利](E,E)－香叶基芳樟醇的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种(E，E)-香叶基芳樟醇的的合成方法。

背景技术

(E，E)-香叶基芳樟醇是一种直链二萜类化合物，其分子结构式为：

(E，E)-香叶基芳樟醇是链状二萜类药物和天然产物的重要中间体、生物活性化合物和香料定香成分。

(E，E)-香叶基芳樟醇在异丙醇铝催化下与乙酰乙酸甲酯一步反应就得到胃粘膜保护剂替普瑞酮，这将是最便捷合成替普瑞酮的合成方法。香叶基芳樟醇经过一步重排得到香叶基橙花叔醇。(E，E)-香叶基芳樟醇还可以作为昆虫信息素和昆虫天然杀虫剂。它也是高级香料的定香成分。因而，(E，E)-香叶基芳樟醇具有重要的经济价值(林产化工通讯2005，39(5)：34-38)。

(E，E)-香叶基芳樟醇在自然界中某些生物中有少量存在，难于分离提取。

(E，E)-香叶基芳樟醇主要采用化学合成的方法来制备，但报道的方法还比较少。

前苏联Nazarov研究小组采用3-甲基-1-丁烯-3-醇为原料，与卤化氢反应发生异构化得到烯丙基卤，接着与乙酰乙酸乙酯的钠盐反应、在碱性条件下脱羧得到异戊烯基丙酮，然后与乙炔在强碱(氢氧化钾)条件下发生炔化，炔化物在钯催化下氢化，得到增长一个异戊烯基单元的化合物3，7-二甲基-3-羟基-1，6-辛二烯。通过多次重复这几步反应就可以得到碳链不断延长的异戊间二烯醇类系列化合物，包括香叶基芳樟醇，得到是顺反异构(RussianChem.Bull.1957，6(10)，1294-1297)。

SciFinder检索到(但我们在国家知识产权局网站上没找到)，发明专利(申请公开号1660731，20058.31)用法尼基丙酮与乙炔在强碱存在下反应生成炔化物，然后在喹啉毒化的钯催化氢化炔基得到香叶基芳樟醇。这种方法跟前苏联Nazarov报道的方法基本相同。

现在比较常见的方法是从芳樟醇出发，在异丙醇铝催化下与乙酰乙酸甲酯发生Carroll反应生成顺反异构的香叶基丙酮，经过精馏分离得到(E)-香叶基丙酮，然后与乙烯基氯化镁反应得到(E)橙花叔醇。(E)-橙花叔醇在异丙醇铝催化下与乙酰乙酸甲酯发生Carroll反应得到(5E，9E)-和(5Z，9E)-法尼基丙酮的异构体化合物，采用精馏柱分离(但由于顺反异构体沸点相差很小，难度很大，这是关键步)。得到的(5E，9E)-法尼基丙酮与乙烯基氯化镁反应得到(E，E)-香叶基芳樟醇。步骤不多，但要经过两次顺反异构体分离，每次精馏要去掉近一半的顺式异构体，更麻烦是顺反异构体沸点相差很小，致使分离难度很大，对一般企业难于做到(JP2003238463，2003.8.27)。

最近，Svatos从香叶基溴和L构型或D构型柠苹酸出发，经过7步反应合成(3R)-和(3S)-的香叶基芳樟醇，但该方法大量使用氰化亚铜、双环戊烯基氯化锆、丁基锂、2-噻吩锂、硼烷等易(自)燃、易爆、剧毒的危险品，缺乏实际应用价值(Coll.Czech.Chem.Commun.2002，67(1)：83-90)。

由于(E)-橙花叔醇3位叔碳的构型在反应过程中不受影响，因而，若使用有光学活性的(E)-橙花叔醇作原料，将得到光学活性的(E，E)-香叶基芳樟醇。

本发明合成路线只有7步，而其中两步分别是产率很高的二氢吡喃的上保护和脱保护，(E，E)-异构体纯度高，原料价廉易得，反应条件温和，产率较高，有希望实现工业化生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种香叶基芳樟醇的合成方法。

合成步骤如下：

1)以(E)-橙花叔醇为原料，在对甲苯磺酸吡啶盐催化下，用二氢吡喃保护羟基，得到(E)-橙花叔醇四氢吡喃醚。

2)(E)-橙花叔醇四氢吡喃醚用二氧化硒和叔丁基过氧化氢对(E)-橙花叔醇四氢吡喃醚的反式甲基进行选择性烯丙位氧化，得到反式烯丙位羟基化的氧化产物(E，E)-12-羟基橙花叔醇四氢吡喃醚。若反应被过度氧化产生一些反式烯丙位羰基化的副产物，把粗产物用硼氢化钠还原成所需要的醇。

3)(E，E)-12-羟基橙花叔醇四氢吡喃醚跟卤化试剂作用，得到羟基被卤索取代的化合物(E，E)-12-卤代橙花叔醇四氢吡喃醚。在低温和惰性气体保护下，该卤代物与二异丙基胺基锂选择性夺去一个质子的异丙基甲基酮反应，得到(6E，10E)-2，6，10，14-四甲基-14-(四氢吡喃-2-基氧)-十六-6，10，15-三烯-3-酮。