[发明专利]丹参酮ⅡA静脉乳剂在治疗脑部疾病中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及丹参酮II A静脉乳剂在治疗脑部疾病中的应用，属医药领域。

背景技术

丹参酮II A(tanshinone II A)是中药丹参(Salvia miltiorrhiza Bunge)的主要有效成分，也是 中国药典2005年版一部收载的丹参药材的指标成分。丹参酮IIA具有广泛的药理活性，如保 护内皮细胞、抗心肌缺血、改善血液代谢、抗氧化、降低自由基水平、抗动脉粥样硬化、预 防心绞痛与心肌梗塞等，近年来研究发现丹参酮II A还具有保护神经细胞与抗肿瘤作用。

丹参酮II A为脂溶性成分，水中难溶，因此难以将其直接制备成可供临床使用的注射液。 20世纪70年代末钱名堃等人将其化学结构改造成水溶性的丹参酮II A磺酸钠(图1)，解决了 其水中难溶的问题。此后上海制药一厂将其研制成注射液，临床上用于冠心病、心绞痛的辅助 治疗已近30年，与复方丹参注射液疗效相似。在2002年丹参酮IIA磺酸钠注射液由地标升为 国家标准，2005年收入全国医保目录乙类(命名为丹参酮II A注射剂，实应为丹参酮II A磺酸 钠注射液)，至今仍在应用。显而易见，丹参酮II A磺酸钠的临床疗效源自丹参酮II A所具有 的药理活性。

图1丹参酮II A与丹参酮II A磺酸钠的化学结构式

然而丹参酮II A磺酸钠注射液的稳定性较差，热压灭菌后降解产物明显增加，易导致不 良反应的发生，严重影响了该药品使用的安全性和有效性。另一方面，特别应值得注意的是： 丹参酮II A磺酸钠在化学结构上并非丹参酮II A的盐形式。发明人经研究发现，丹参酮II A 分子化学耦联磺酸基团改造成丹参酮II A磺酸钠后，由于磺酸基团具有强吸电子性，不但严 重影响了丹参酮II A分子自身原有的抗氧化能力，从而显著减弱了丹参酮II A的药理活性； 而且丹参酮II A磺酸钠的极性较丹参酮II A相比显著增大，难以透过血脑屏障(BBB)，使其在 脑部疾病的治疗应用方面受到限制。由此可见，丹参酮II A磺酸钠并非丹参酮II A最理想的给 药形式。

发明人经研究发现，丹参酮II A口服吸收差、首过效应严重、生物利用度极低(2～3％)； 结合其适用于脑缺血等急症治疗的实际及其脂溶性特点，将其溶解于注射用油中，经磷脂乳 化分散制备成亚微乳注射液，不仅可解决其水中难溶与静脉注射的可行性问题，而且可直接 地利用丹参酮II A的药理活性充分发挥疗效。据此，发明人优选了丹参酮II A静脉乳剂的处 方与制备工艺，于本发明前申请了药用组合物专利(申请号CN200610005271.1)。本发明是在 上述发明的基础上，通过动物体内分布及药效学研究，发现与丹参酮II A磺酸钠注射液相比， 丹参酮II A静脉乳剂极易透过血脑屏障，可在更低剂量下达到治疗脑部疾病的效果。

发明内容

本发明涉及丹参酮II A静脉乳剂在治疗脑部疾病中的应用。所述的脑部疾病包括缺血性 脑血管疾病、出血性脑血管疾病、脑肿瘤。

发明人经研究发现：在体内分布研究中，丹参酮II A静脉乳剂极易透过血脑屏障进入脑 组织，具有脑趋向分布特性；在药效学研究中，丹参酮II A静脉乳剂对缺血性脑损伤、出血 性脑损伤均具有显著的治疗作用；在细胞培养实验中，丹参酮II A静脉乳剂对脑肿瘤细胞株 具有明显的抑制和杀伤作用。丹参酮II A静脉乳剂在治疗脑部疾病中的药效明显优于同剂量 (摩尔量)的丹参酮II A磺酸钠注射液。

参照《中药药理实验方法》(陈奇主编，人民卫生出版社出版)一书中第205页所载“实验 动物与人用药量的换算”及静脉脂肪乳剂的常规用量，发明人根据动物试验结果推算出了丹参 酮II A静脉乳剂的临床人用剂量，并将其作为权利要求的一部分。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但 不应将其理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现 的技术均属于本发明的范围。其中试验例2和实施例1～4所述的丹参酮II A静脉乳剂均为试 验例1所制得。

试验例1  丹参酮II A静脉乳剂的制备