[发明专利]土霉素注射液组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种兽用注射用制剂，尤其是一种含有30％土霉素的注射液组合物。

技术背景

现有技术中的土霉素注射液组合物在低温下有较高的粘稠度，从而使注射变得比较困难，在高温下显示出较差的稳定性并使活性成分受到破坏，而且由于受含水溶液溶解度的局限，制备含有土霉素药物组合物存在一些问题，包括影响组合物的稳定性、影响胃肠给药的方便性、对动物肌体的刺激性等。为了克服这些缺陷，人们进行了广泛的研究来选择适当的络合剂和更佳的共溶剂，在本领域的一篇综述中曾描述过在制剂中加钙和镁作为络合剂进行调节并且通过调节各种共溶剂系统，这种溶剂系统已在稳定性和载运上有了一定地改善，但高浓度负荷和残余作用保留方面仍需要改良。达到兽医治疗目的且有害作用最小影响下运送较高的有效剂量是特别有益的，而在目前现有技术称作长效的土霉素制剂一般是100mg/ml和200mg/ml的土霉素并以20mg/kg体重的量给药，其活性是通过测定最多到第四天左右的可测定的土霉素的残余血液含量得到的。另有用甘油缩甲醛为主的制剂，CN1156963A利用甘油缩甲醛、聚乙二醇、镁化合物等获得一种30％的氧四环素的组合物，这种组合物中包括300mg/kg的土霉素，显示出好的低温稳定性，但是在高温下显示出较差的稳定性。在Journal of the American Pharmaceutical Association，1957，Vol XLVI，第587-591页中研究了土霉素在非水溶剂中的溶解度，该方案仍存在稳定性差的不足，而在US-A-4386083中描述了把甘油缩甲醛和醋酸钙和氧化镁结合使用，但是而US-A-4772460尝试使用了N-甲基吡咯烷酮和一种可溶的镁化合物。US-A-5075295为获得最大到30％的土霉素描述了一种组合物，它包括聚乙二醇-400和氧化镁，但所给出的实施例只显示了达到25％的土霉素的可能性并且就申请人所知当前商业上并不能得到大于20％的产品，并且这种产品同样在高温下的稳定性较差。而且由于目前土霉素注射液中土霉素的含量较低，因而其药效作用时间也相对较短，动物一旦感染病后则需要多次进行注射，这样就容易使动物的注射部位发生疼痛、肿胀，严重地甚至导致注射部位肌肉坏死，进而有可能造成动物死亡，也就为养殖户造成无法换回的损失。

发明内容

为了解决目前土霉素注射液存在的问题，本发明提供一种土霉素注射液组合物，该土霉素注射液组合物不仅具有更长作用效果，而且在高温下稳定性极强，对动物的有害影响也较小。

本发明是通过这样的方式来实现的：将含有活性成分的一种土霉素游离碱(或其与生理上可接受酸的盐)与基本上等摩尔的镁化合物进行络合，并将该络合物溶于水溶性溶剂系统，该溶剂系统成份中含有：

2-吡咯烷酮                        30-50％

甘油缩甲醛                        5-20％

丙二醇                            5-20％

该土霉素注射液组合物中可含有抗氧化剂和调节剂，调节剂以提供大约8.0到9.0的pH值范围，更优选为8.5到9.0之间，该土霉素注射液组合物中还包括一种镁的化合物。优选的土霉素注射液组合物包括20％到35％W/V的土霉素碱及其盐酸盐与等摩尔的镁的化合物优选氧化镁络合，溶于含有1％到15％W/V量的聚乙二醇和10％到50％W/V量的甘油缩甲醛的溶剂系统。该土霉素注射液组合物最优方案为包括30％W/V的土霉素、40％的2-吡咯烷酮、5％W/V的甘油缩甲醛、5％W/V的丙二醇与一种含镁化合物的络合剂或稳定剂、抗氧化剂和补偿平衡的水。在该土霉素注射液组合物中含镁化合物的适当含量是2.7％W/V，并且可使用0.3％W/V量的甲醛合次硫酸钠作为抗氧化剂，0.1％-0.5％W/V的单乙醇胺作为调节剂将液体的pH值调至8.5-9.0。这样根据本发明即可提供了一种能够以15mg到40mg按体重使用的土霉素注射液组合物制剂，在该土霉素注射液组合物1000ml中它是由下列成份及量组成的：

土霉素碱                              300g

氧化镁                                27g

甲醛合次硫酸钠                        3g

2-吡咯烷酮                            400ml