[发明专利]利用槲皮素制备3,5,7,3’,4’－五甲基槲皮素的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备3，5，7，3’，4’-五甲基槲皮素(PMQ)的方法。

背景技术

据文献报道，黄酮类化合物槲皮素具有抗癌，抗炎，预防心血管疾病等方面有明显的药理效应。但由于其在油中的溶解度很小，导致口服时生物利用度很低，由此限制了其在临床方面的应用。为了解决这一问题，希望通过槲皮素全部羟基甲基化来增加效应。

PMQ合成方面的文章有：

(1)Heijnen，C.G.M et al发表了题为“Peroxynitrite scavenging of flavonoids：structure activity relationship”的文章。文中报道了有关以槲皮素为原料制备甲基化衍生物的方法。其合成方法如下：将槲皮素，碘甲烷(MeI)，K₂CO₃，二甲基甲酰胺(DMF)放入反应容器中，65℃反应5小时。然后将反应混合物调pH至3，有黄色物质析出，过滤，水洗3次。产品用乙醇重结晶得到产物PMQ产率为51％，m.p.150-155℃。

(2)Manthey，John A et al在“Antiproliferative Activities of Citrus Flavonoidsagainst Six Human Cancer Cell Lines”中披露了PMQ制备方法。将槲皮素，Me₂CO，H₂O，KOH放入反应容器中，加热回流。15分钟时加入一定量的Me₂SO₄和KOH，接着连续4次加入Me₂SO₄和KOH，反应回流1小时。然后将反应混合物蒸去Me₂CO，所得固体产物用柱层析进行分离。固定相用硅胶，乙酸乙酯∶乙烷(1∶3v/v)作洗脱剂。产物m.p.150-152℃。

(3)De la Torre，Maria D.L et al在“[60]Fullerene-flavondid dyads”中披露了PMQ的合成方法。将槲皮素，碘甲烷(MeI)，K₂CO₃及MeCN/MeOH的混合溶液加入反应容器中，搅拌，60℃反应10小时。反应产物用快速色谱法分离。流动相为二氯甲烷∶丙酮(9∶1至7∶3)。分离得到目标化合物PMQ。产率60％，m.p.137-139℃。

上述文献报道的利用槲皮素合成PMQ方法存在以下缺点：

在方法(1)中

①使用碘甲烷导致反应成本很高，不适于工业化生产。

②DMF沸点为150℃，作为反应的溶剂在反应后不易除去。

③通过此文献记载的方法合成的产物的纯度不高(文献记载产物为黄色，

在我们实验过程中观察到产物纯度很高时应为白色，当含有未被完全甲基化的槲皮素衍生物时产物为黄色)。

④反应生成物PMQ的得率只有51％，比较低。

在方法(2)中

①在反应初始阶段就在反应系统中加入水，这将会引起Me₂SO₄的水解，导致整个反应中Me₂SO₄的用量较多(槲皮素∶Me₂SO₄＝1∶12)

②反应操作步骤较多，十分繁琐

③反应初产品用柱层析的方法分离，难于适应工业化生产需要

在方法(3)中

①使用碘甲烷导致反应成本很高，不适于工业化生产

②反应初产品用快速色谱方法分离，难于适应工业化生产需要

由此可见现有方法制备PMQ具有收率低，成本高，工艺复杂等缺点。

发明内容

为克服现有技术的不足之处，本发明提供了一种利用槲皮素制备PMQ的改进方法。

本发明涉及一种利用槲皮素制备PMQ的改进方法，该方法包括：

a.将槲皮素溶于非质子溶剂中，

b.将a溶液逐渐加入到Me₂SO₄，K₂CO₃及非质子溶剂的混合物中，并在加入过程中不断搅拌，

c.在室温至溶剂沸点的温度范围内，槲皮素的醚化反应进行15小时

d.然后向c的反应混合物中加入再加入Me₂SO₄及强碱的水溶液，继续搅拌数小时，