[发明专利]一种胸腺五肽与匹多莫德的生成物七肽及合成方法

说明书

技术领域

本发明属于化学制药技术领域。

背景技术

一.胸腺五肽概述

人工合成的胸腺五肽(Thymopentin，简称TP5)，是胸腺生成素第32-36位的氨基酸残基片段，但有着与“胸腺生成素”相同的全部生理功能和药效，是一种具有双向调节作用的新型免疫调节剂。它主要通过诱导T细胞，并与T细胞特异受体结合，使细胞内cAMP水平上升，从而诱导一系列胞内反应，达到调节免疫功能的作用。它还具有良好的抗衰老作用，这主要是通过增强血清中超氧化物歧化酶活性发挥作用。本品用于治疗肿瘤、免疫功能低下和自身免疫病等。

1)胸腺五肽药理作用

TP5能使机体失衡的免疫功能正常化，促进胸腺细胞的生长和分化，因此对因年龄和应激损伤等其它因素造成的胸腺萎缩及功能减退具有重要的调节作用。TP5对小鼠的脾重和脾组织学结构都有显著的促进作用，实验动物脾淋巴细胞的E-玫瑰花结形成率及转化率、空斑形成细胞(Plague forming cell，PFC)均明显高于对照组，对人体血液红细胞免疫功能有显著增强作用，对血液中超氧阴离子自由基(Oi)有明显的清除作用，且能增高红细胞的SOD活性，能提高小鼠体内IL-2水平。

体外实验证实，TP5对正常幼年及成年鼠的Th1、Th2细胞产生细胞因子影响，皮下注射TP5均可促进各种年龄鼠脾细胞产生IL-2、α-肿瘤坏死因子(INF-α)和γ-干扰素(IFN-γ)。对老年鼠产生IL-2、IFN-γ和INF-α的促进作用更明显，同时显著降低老年鼠的IL-4水平。

动物实验表明，TP5加强小鼠抗SRBC的初次及再次抗体反应，对于高反应性Balb/c小鼠，在亚适抗原刺激以及环磷酰胺抑制状态下，TP5使小鼠血清初次及再次抗体水平提高至正常。而在最适抗原刺激下仅可提高初次反应，此作用是胸腺五肽激活Th细胞所致。在迟发型超敏反应(DTH)模型中，胸腺五肽同样可提高低反应性C57B1/6小鼠的DTH反应，而对于高反应性Balb/c小鼠的DTH抑制，同时加重环磷酰胶引起的DTH的抑制。在此，胸腺五肽进一步诱导了Ts细胞的功能，同样，在亚适抗原刺激下胸腺五肽增加小鼠脾Tc细胞功能，Tc细胞前体(CLP-U)计数增加。

2)胸腺五肽药代动力学

TP5在人血浆中半衰期约为30s，很快由蛋白酶降解。水解从TP5的氨基端即精氨酸开始，经四肽(Lys-Asp-Val-Tyr)到三肽(Asp-Val-Tyr)。但实验提示可能有小部分TP5经双肽直接分解为Asp-Val-Tyr，而Lys-Asp-Val-Tyr则更可能被氨基肽酶以外的其它酶类水解。除肠道胰酶中的羧基肽酶A是先从C端的酪氨酸(Tyr)水解TP5外，未见有体内其他酶从C端降解TP5及TP4和TP3的文献报道。因此，这三种肽在体内代谢不是由TP5及TP4和TP3的逐级降解过程。且发现在活性胰提取物中，TP5很快降解，形成酪氨酸、多数可能为TP4及TP4的进一步代谢物，在培养液的降解清除率随肽浓度的增加而降解。10mM EDTA可完全抑制胰提取物中酶对胸腺五肽的降解，大豆胰岛素抑制剂可使胸腺五肽清除下降73％。口服肽降解清除率强烈依赖于其在肠道的位置，在大肠(结肠)中的降解比在小肠中慢许多，而在小肠的各段中，与空肠和回肠相比较，在十二指肠的降解更慢。

运用薄层色谱法分析了人血浆中含氚胸腺五肽3H-胸腺五肽的体外稳定性，结果表明放射性的迅速消失与胸腺五肽的构成有关，半衰期为30秒，，在人唾液中，25％放射性在这种无肽构成中保留10分钟。在大鼠和狗中研究了胸腺五肽的体内分布。在一小猎犬静脉中施以接近0.1mg/kg体重的3H-胸腺五肽，结果最初是血液水平上的放射性衰退，在5分钟内，继之是逐步地广泛的衰退。在为期21天的观察中放射性衰退之和只为总体的29％，这一结果暗示了血管外药物或代谢物在进入正常代谢途径过程中慢慢释放了。在幼小的Wistor大鼠静脉和腹膜中施3H-胸腺五肽，结果血液中放射性迅速上升，继之迅速下降。在胸膜内施以该药出现放射性与静脉内施药时放射性的出现之间有微小的间隔时间，近似于3.5-7分钟。概括起来，体内分布的结果和体外运行的数据在放射性迅速退化方面是一致的。

3)胸腺五肽药效学