[发明专利]一种罗替戈汀柔性脂质体及亲水性基质的透皮给药制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种罗替戈汀柔性脂质体及其亲水性基质的透皮给药制剂，其由磷脂/ 表面活性剂/水相系统或磷脂/醇/水相系统组成及以其囊泡作为有效的透皮载体制成 的透皮给药制剂(TDS)，属于药物制剂学领域。

背景技术

帕金森病(PD)是一种慢性中枢神经系统退变性疾病，早期症状为震颤、活动困 难。在中老年人群中具有较高的发病率和致残率。60岁的发病率约为1％，到70岁可 达3％-5％，早期病人约占总患病人数的40％左右。全球患者约有400多万人。

罗替戈汀(rotigotine，INN)是一种用于治疗帕金森氏病症状的一种高选择性多 巴胺受体激动剂，原料药为盐酸盐的形式。罗替戈汀是化合物(-)-5，6，7，8-四氢 -6-[丙基-[2-(2-噻吩基)乙基]-氨基]-1-萘酚的国际非专有名称(INN)，结构式如下：

罗替戈汀为首个一天一次的非麦角类高选择性多巴胺受体激动剂，药效强于阿扑 吗啡、溴隐亭、培高利特、普拉克索、喹吡罗等已知多巴胺受体激动剂。

本品用于抗帕金森氏病治疗的透皮贴剂剂型，开辟了新的治疗途径，可以24小时 持续、稳定地改善帕金森氏病症状，能减少口服抗帕金森氏病药物所致的症状波动， 临床试验表明比口服脉冲给药效果更好。另外，病人依从性增加，作用效果与进食及 胃排空无关，可用于不能耐受口服药的病人。罗替戈汀不良反应明显少于其他多巴胺 受体激动剂，耐受性更好，无其他多巴胺受体激动剂(如普拉克索等)的幻觉、混乱、 低血压等严重不良反应。

该药物相关制剂专利主要如下：

1.CN1142773(1999)，涉及一种含有D2促进素的经由皮肤治疗帕金森氏症的体 系，其包含有一个不会和基质成份起化学作用的支持层，一个含有有效量的(—)—5， 6，7，8—四氢—6—[丙基[2—(2—噻吩基)乙基]氨基]—1—萘酚的自粘性基质层及 一个使用前须撕除的保护膜。基质是一个非水溶性以丙烯酸酯或硅氧烷为主的聚合物 粘着体系，使(—)—5，6，7，8—四氢—6—[丙基—[2—(2—噻吩基)乙基]氨基] —1—萘酚的溶解度≥5％(重量)，而上述的基质基本上并不含有无机的硅酸盐微粒。

2.CN1606435(2002)，涉及一种引起高罗替高汀血浆水平的用于治疗帕金森氏 病的透皮治疗系统。其中基于硅氧烷的透皮治疗系统具有10-40cm²的面积，并含有 0.1-3.15mg/cm²的罗替高汀作为活性成分，其可在给药24小时后产生0.4-2ng/ml的罗 替高汀平均血浆浓度。

3.CN1671365(2003)，涉及一种改良的透皮递药系统(TDS)，其包含对基质组 分为惰性的背层、包含胺功能药的自粘性基质和在用前除去的保护箔片或薄片，所述 自粘性基质包含固体或半固体半透性聚合物(1)其中已掺入游离碱形式的胺功能药， (2)其用胺功能药饱和并以基质中大量微贮存池包含所述药物，(3)其对于胺功能药 的游离碱是高度可透过的，(4)其对于质子化形式的胺功能药是不可透过的，(5)其 中微贮存池的最大直径小于基质的厚度。

4.CN1671375(2005)，改良的透皮递药系统(TDS)，其包含对基质组分为惰性的 背层、包含罗替戈汀的自粘性基质和在用前去除的保护箔片或薄片，所述自粘性基质 包含固体或半固体半透性聚合物(1)其中已掺入游离碱形式的罗替戈汀，(2)其用罗替戈 汀饱和并以基质中大量微贮存池包含所述罗替戈汀，(3)其对于罗替戈汀的游离碱是高 度可透过的，(4)其对于质子化形式的罗替戈汀是不可透过的，(5)其中微贮存池的最大 直径小于基质的厚度。所述TDS提供了增强的通过TDS/皮肤界面的罗替戈汀通量。

以上四种给药系统均以罗替戈汀的盐或以其游离碱形式存在，质子化形式的罗替 戈汀是不可透过皮肤的，罗替戈汀的游离碱具有水不溶性，仅在脂溶性条件下可透过 皮肤。目前，人们不断改进技术，以提高罗替戈汀对皮肤的透过率。

发明内容

本发明要解决的第一个技术问题是：提供一种含有效剂量罗替戈汀的柔性脂质体。

本发明要解决的另一个技术问题是：提供可在24-48小时内以恒速持续释药的含 有罗替戈汀柔性脂质体的亲水性基质的透皮给药制剂。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：