[发明专利]二胺抗癌药物

说明书

一、技术领域

本发明涉及手性有机二胺衍生物的选择性抗癌活性。

二、技术背景

文献中曾经报道过链状多胺化合物的抗癌细胞生长活性，^[1]但是，其他有机胺及其衍生物是否具有抗癌活性却鲜为人知。至于有机胺的生物分子链接物的抗癌药用更是前所未闻。本发明人的最新研究表明，手性有机二胺化合物的衍生物，特别是手性有机二胺与生物小分子和生物大分子链接所形成的衍生物具有抑制癌细胞生长的活性和选择性。合成和筛选这些药物分子是开发新一类抗癌药物分子，实现对癌症的靶向治疗的一条重要途径。

参考文献：

[1]Yi，Huang.J.Biol.Chem，2006，281.19055-19063

三、发明内容

本发明的目的在于提供一类新型的有机二胺类化合物，这些化合物具有选择性的或靶向性的抗癌活性和低毒副作用。这类化合物可用通式I表示：

A₁——N——N——A₂

(I)

N-N代表任意一个取代的、未取代的，手性有机二胺或是它的光学异构体.有代表性的有机二胺包含1，2-环己二胺(II)，1，2-二苯基乙二胺(III)，葡萄糖二胺(IV)以及结构式(V)-(VII)所表示化合物的碳原子或非氮原子上的取代衍生物.

通式I表示的化合物的特征是以手性有机二胺N-N为母体，对其实施取代基衍生化和与生物分子的进一步链接，这里所指的衍生化包括对N-N实施的各种有机官能团的取代，这里所指的链接包括二胺和他的取代基A₁或A₂与生物分子通过化学键的链接。当N-N具体化为一个取代的环己二胺时，式(I)可用通式(VIII)表示：

式(VIII)中的取代的环己二胺可以是光学活性的，具有R，R或S，S构型的手性化合物，外消旋混合物或R，S构型的内消旋化合物.R₁，R₂，R₃和R₄可以是任何一个有意义的有机基团，包括氢原子。

A₁和A₂指的是N-N中氮原子上的取代基团，它们可独立地选自，但并不局限于以下所列的基团：氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基，取代及未取代的芳香族化合物及取代或未取代的杂环化合物，并且A₁和A₂不同时为氢原子，N-N，A₁和/或A₂可进一步与一生物分子链接。

通式(I)所提供的化合物，其特征是可以和金属离子形成配位化合物。

本发明利用生物链接技术将生物分子与通式(I)所提供的化合物中的N-N、A₁或A₂可通过化学键链接.这里的生物分子指的是能够在癌细胞或肿瘤组织表面或内部浓集起来的生物小分子或大分子。它们可以包括，但不局限于以下所列分子：低聚肽、低聚核苷酸、多肽、多聚核苷酸、蛋白、脂类、脂蛋白、毒素、Si-RNA、mi-RNA、抗体、激素、配体、受体、葡萄糖及糖的衍生物，并且这些生物分子还有可能与另外一或一个以上的金属离子配位、与放射性同位素链接、与纳米材料、荧光分子链接以达到分子影像，药物传送和获得治疗癌症药物的目的。

通式(I)所提供的化合物的另一特征是当N-N为R，R-环己二胺时，A1和A2不同时为甲基，异丙基，异丁基，异戊基，甲基环己基，水杨基及其衍生物。当N-N为1，2-二苯基乙二胺时，A1和A2不同时为甲基，1-甲氧基丙基以及取代的芳香族化合物。

本发明的另一个目的是提供权力要求1-5所提供的二胺化合物的衍生物及其生物分子链接物的合成和制备方法。

作为具有代表性的实例，通式(I)所提供的化合物包含结构式(IX)-(XIV)所表示的化合物分子：

这些化合物的合成方法包含Schiff碱缩合-氢化还原反应(IX，X，XI和XII)，胺基与缺电子基团的麦克加成反应(XIII)以及胺基的亲核取代反应(XIV)等。

作为具有代表性的实例，通式(I)所提供的生物分子链接物包含式(XV)-(XVII)所代表的化合物：