[发明专利]一种治疗眼部疾病的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种治疗眼部疾病的药物组合物，特别涉及一种治疗眼部免疫相关性疾病和干眼症的药物组合物。

背景技术

大环内酯类化合物具有三环内酰胺结构，包括FK506、雷帕霉素、子囊霉素及其类似物或衍生物。这些三环类化合物具有较强的免疫活性、抗菌活性和其他药理学活性，临床上主要用于器官移植或组织移植的抗排异反应和自身免疫性疾病和炎症、哮喘、肿瘤、抗真菌、干眼病等方面的治疗，是一种高效低毒的免疫抑制剂。例如，FK506的免疫抑制作用是环孢素A的10～100倍，临床副作用亦明显少于环孢素A。临床上已经通过口服、肌注、静脉或其他全身性途径给药成功地应用于器官移植排斥和自身免疫性疾病。

近年来，已将大环内酯类化合物用于治疗眼部免疫相关性疾病。例如，FK506治疗抗角膜移植排斥、自身免疫性葡萄膜炎、蚕食性角膜溃疡、角膜及结膜过敏性炎症、特发性视网膜炎、Cogan综合征等免疫相关性疾病(《国外医学眼科学分册》1998年第22卷第6期：344～348)。局部应用低浓度0.02％FK506混悬滴眼液能有效增加角、结膜干燥症狗的泪液分泌，缓解干眼症状(VetOphthalmol.2005 Jul-Aug，8(4)：225-232)；FK506全身用药，可以明显改善慢性移植物抗宿主病(CGVHD)引起的干眼症状，促进泪液分泌，治疗有眼表面炎症的中、重度干眼症。(Systemic FK506 vimproved tear secretion in dry eyeassociated with chronic graft versus host disease，Br J Ophthalmol.2005V89N2：243-244)。瑞士Sucampo公司证实大环内酯类药物(0.01％～0.1％)治疗干眼症和眼睛不适有效(US2004198763)。雷帕霉素在对葡萄膜视网膜炎、病毒性角膜炎、防治高危角膜移植免疫排斥等免疫相关性眼病的治疗有明显效果(《国外医学眼科学分册》，2004年6月第28卷第3期：164～167。《中华眼科杂志》2005年10月第41卷第10期：930～935。《中华眼科杂志》2006年1月第42卷第1期：6～11)。

大环内酯类化合物属高亲脂疏水性化合物，在水中几乎不溶，而溶于甲醇、乙醇、丙酮、氯仿等有机溶媒。其大分子量和不溶于水的理化特点使其不易透过角膜、结膜、巩膜等眼组织产生有效的药物浓度，在眼内吸收分布较差。治疗角膜移植术后及其它免疫相关性眼病，临床上主要通过口服、肌注、静脉或其他全身性途径给药，用药剂量大，费用高，潜在的全身性毒副作用较大。结膜下注射和埋植FK506(《国外医学眼科学分册》1998年第22卷第6期：344～348)，制备成能增加角膜通透和吸收的纳米微粒或者脂质体滴眼液直接滴眼(《眼科研究》2004年4月第22卷第2期：164～166)，虽然药物在眼组织中可以达到有效的治疗浓度，但存在临床用药不便，制备工艺复杂等缺点。

发明内容

一方面，本发明公开了一种治疗眼部疾病的药物组合物，其中含有大环内酯类化合物和表面活性剂。

另一方面，本发明公开了一种治疗眼部疾病的药物组合物的眼用制剂，其中的制剂形式为单一的水溶性滴眼液，也可以由非水溶液或冻干粉与稀释水液两部分组成的双组份制剂。

另一方面，本发明公开了所述药物组合物在制备治疗免疫相关性眼病和干眼症的药物中的用途。

具体地，本发明涉及：

1.一种治疗眼部疾病的药物组合物，含有大环内酯类化合物和表面活性剂，其中表面活性剂为HLB值≥10的亲水性表面活性剂，选自聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯烷基苯基醚、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物/嵌段共聚物和上述表面活性剂的混合物。

2.项1的组合物，其中大环内酯类化合物选自FK506、雷帕霉素、子囊霉素及其类似物或衍生物。

3.项1或2的组合物，其中表面活性剂为聚氧乙烯聚和数为20～60的脂肪酸酯或聚氧乙烯聚和数为10～60的脂肪醇醚，更优选聚氧乙烯硬脂酸酯或聚氧乙烯月桂醇醚，最优选聚氧乙烯聚和数为40的硬脂酸酯或聚氧乙烯聚和数为23的月桂醇醚。

4.项1或2的组合物，按重量体积比计，含有大环内酯类化合物0.005～0.5％，优选0.01～0.2％，表面活性剂0.05～20％。

5.项1或2的组合物，其中表面活性剂和大环内酯类化合物重量比为1∶1～100∶1，优选10∶1～80∶1。

6.项1或2的组合物，其制剂形式为水溶性滴眼液。