[发明专利]新的PPARα/γ双激动剂及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一类新的化合物，特别涉及具有过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)α/γ的双激动剂。

背景技术

过氧化物酶体增殖物激活受体(Peroxisome Proliferator Activated Receptors，PPARs)是一类由配体激活的核转录因子，属核受体超家族成员，PPARs广泛表达于各种组织中，在配体诱导下PPARs与Retinoid X受体(RXR)在胞内形成异二聚体PPAR-RXR复合物，并进行入核转移与PPAR响应元件(PPRE)(AGGTCAnAGGTCA)结合，调控下游基因的转录。PPARs存在3种亚型，即PPARα、PPARδ、PPARγ。现已证实PPAR是类脂、胆固醇代谢途径基因表达的主要调控因子之一[Trends in Endocrinology and Metabolism2006，17(7)：284-290]。

PPARα经动物实验证实与体内脂代谢平衡有关，可调控编码脂质代谢、脂质运输有关功能蛋白的基因表达。PPARα与其配体结合后，能增加脂肪酸转运蛋白、脂酰辅酶A合成酶的表达，促进肝的脂肪酸摄取；影响脂肪酸和胆固醇在血浆中的转运；增加载脂蛋白A I、A II的转录而抑制载脂蛋白CIII的表达，从而增加血浆中高密度脂蛋白-胆固醇水平和脂蛋白脂酶活性，刺激低密度脂蛋白-胆固醇摄取，水解富含甘油三酯的极低密度脂蛋白。

PPARγ在控制脂肪的储存和释放，维持机体能量平衡，调节胰岛素抵抗及血糖的稳定，促进脂肪细胞基因表达，在脂肪细胞分化的全过程特别在脂肪细胞分化的早期，起正向调节作用。

PPARδ参与脂蛋白调节，并在胆固醇的反向运输中和脂肪酸的循环的代谢，并在细胞的早期分化中起作用。

人体中胆固醇代谢和脂代谢的平衡被打乱，则将导致多种包括动脉粥样硬化、肥胖和II型糖尿病等疾病。过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)作为类固醇激素核受体，在调节胆固醇和脂肪酸的代谢过程中起关键作用，所以筛选PPARs的激动剂，以期得到防治高胆固醇、高血脂、动脉硬化、冠心病等多种疾病的药物。以此为靶点，现今已经成为药物研发的热点。

许多研究表明，新的PPARγ激动剂和PPARα/γ的双激动剂预防和治疗人和动物代谢综合症取得了很好的效果(WO00/08002，WO01/57001，US6054453，EP088317B1，WO97/25042，WO02/26729和US6353018)。因此，筛选新的具有PPARα和PPARγ激动活性的化合物对代谢异常疾病的治疗非常重要。这些代谢异常疾病包括糖尿病、高血压、肥胖、胰岛素抵抗、高甘油三酯血症、高血糖、高胆固醇、动脉粥样硬化、冠心病和其它心血管病等代谢综合症以及肿瘤等。

血管平滑肌细胞的增殖在动脉粥样硬化中起关键的作用，抑制平滑肌细胞的增殖可以降低发生动脉粥样硬化发生的几率和程度(Arterioscler ThrombVasc Biol19：1819-1824，1999)。

发明内容

经过大量研究，发明人惊奇地发现式(I)化合物对PPARα和PPARγ表现出很好的活性，为PPARα/γ双激动剂，因此完成本发明。

具体地，本发明涉及：

(1)下式(I)的化合物及其可药用盐或溶剂化物：

其中，R代表—CH₃或—OH。

(2)一种制备项(1)任一化合物的方法，包括：培养产生所述化合物的微生物，之后对发酵液进行分离和纯化。

(3)根据项(2)的方法，其中的微生物为青霉(Penicilliumsp.)CGMCCNo.2038。

(4)一种药物组合物，含有项(1)任一化合物作为活性成份和可药用载体。

(5)项(1)任一化合物在制备治疗PPARs介导的疾病的药物中的用途。

(6)项(1)任一化合物在制备预防或治疗高血糖、高血脂、胰岛素抵抗、糖尿病、糖尿病并发症、动脉粥样硬化、炎症以及抗代谢综合症药物中的用途。

(7)项(1)任一化合物在制备预防或治疗动脉粥样硬化的药物中的用途。

本发明涉及的具有上述用途的化合物不仅是化合物本身，适当时也可以是其药学上可接受的盐(酸或碱加成盐)或其溶剂化物(例如水合物、醇合物等)，下文中为简便起见，都简称为本发明的化合物。