[发明专利]毛兰素在制备治疗肿瘤药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及毛兰素的新用途。

背景技术

癌症是一种严重危害人类健康的疾病。在全球，癌症每年大约夺去600万人的生命，并有1000万人处于死亡的边缘。世界卫生组织预测：21世纪癌症将成为人类的“第一杀手”。根据全国死因回顾调查表明，20年来中国的癌症发病和死亡率逐年上升，每5个因病死亡的人中，就有1个是死于癌症，每200个家庭中，有1个家庭因有癌症病人而遭受磨难。

在过去的几十年中出现了多种癌症治疗方法，主要包括手术治疗、放射治疗、化学治疗、激素治疗、基因治疗和免疫治疗。其中，手术治疗、放射治疗、化学治疗已成为主要手段。化学治疗指运用化学药物来治疗癌症。化学药物治疗是肿瘤诊疗中发展最快的一个领域，大量的针对不同靶点的新药开始应用于临床，对药物作用机制及药代动力学研究的进展，也使临床给药途径与方式更加适合于杀伤肿瘤细胞、保护正常组织。

目前化学治疗的药物主要有：影响核酸生物合成的药物(抗代谢物)，如：氟尿嘧啶、6-羟基嘌呤、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、羟基脲；直接破坏DNA并阻止其复制的药物如：烷化剂类；抗肿瘤抗生素类如：顺铂及卡铂；干扰转录过程阻止RNA合成的药物，如：放线菌素D、阿霉素、其他抑制转录过程的抗生素；影响蛋白质合成的药物，如：长春碱类、鬼臼毒素类、三尖杉酯碱、L-门冬酰胺酶；激素类，如：肾上腺皮质激素、雌激素、雄激素、他莫西芬、氨鲁米特。目前常用抗癌化疗与放疗的方法可造成对人体不利的严重毒副反应。

许多天然药物的干扰微管蛋白聚合或解聚特性，被认为是具有抗肿瘤的活性，包括长春新碱，紫杉烷和大环内酯类抗肿瘤药。微管在细胞分裂中具有重要作用，开发微管蛋白结合因子是基于他们具有干扰细胞增殖的能力。微管蛋白的解聚因子，如秋水仙素和长春新碱，具有抗有丝分裂的作用，导致肿瘤血管闭合。但是这个使肿瘤血管闭合的作用只能在药量接近MTD(最高耐受剂量)时产生。最新被发现的血管生成抑制因子Endostatin，对新生血管生成有抑制作用，而对已形成的血管并没有明显作用，对肿瘤血管也没有明显的靶向作用。

近几年发现的一类新型的微管蛋白解聚因子能解决这个问题，它能在低于MTD的剂量下就能使血管闭合(Expert Opin Investig Drugs.2004Sep；13(9)1171-82)。Vincent等人在2005年提到了一类具有类似属性的新型微管蛋白解聚因子，作为血管靶点因子(VTAs)能破坏微管蛋白骨架，文献数据显示血管靶点因子能选择性诱导肿瘤血管的衰退，部分通过VE-cadherin信号通道。这类微管蛋白解聚因子选择性的破坏肿瘤血管，并阻止新生肿瘤血管形成，而且对正常血管系统没有影响。同时它能抑制微管蛋白的聚合、选择性的导致肿瘤血管功能紊乱和结构的破坏、诱导血管内皮细胞调亡，使得肿瘤细胞失去营养和氧气的支持，而发挥其杀伤肿瘤细胞或抑制肿瘤转移的作用。

Gillian M.Tozer等人于2005年曾在具影响力的杂志Nature Rev Cancer中报道，指出该类化合物不但影响血管内皮细胞的增殖，也影响内皮细胞的迁移，快速改变血管内皮细胞形态，引起内皮细胞凋亡，打断血管中内皮细胞的连接，从而迅速导致肿瘤血管功能紊乱和结构的破坏。由于一般正常血管都是通过平滑肌细胞支撑的，这一类化合物只作用于没有平滑肌细胞支持的血管，对平滑肌支持的血管没有影响，从而迅速并有选择性的导致肿瘤血管功能紊乱和结构的破坏，进而能选择性的作用于肿瘤细胞，对正常细胞的毒性大大降低(NatRev Cancer.2005 Jun；5(6)423-35、J.Clin.Invest.，November 1，2005；115(11)：2992-3006)。这类药物目前被认为是抗肿瘤最有前景的药物之一。

目前国外同时在开展研究的该类药物只有CombretastatinA-4进入临床研究，由于通过双键连接，在Combretastatin中芪类单元的最有效破坏肿瘤血管是顺式构型，而反式构型的芪类化合物对肿瘤没有抑制作用。由于存在顺反异构，极易发生异构化等反应，反式结构不但没有药效，同时也会带来一定的毒副作用(CombretastatinA-4LD50为500mg/kg)，使得CombretastatinA-4在保存和实际应用中带来了很大的困难。

本发明中毛兰素为合成的化合物，其结构式如式(I)：