[发明专利]10－去乙酰基巴卡亭Ⅲ的紫杉烷衍生物及其制备

说明书

技术领域：

本发明涉及药物化学合成领域，具体为10-去乙酰基巴卡亭III的衍生物及其制备。

背景技术：

据统计，美欧等发达国家每年新增肿瘤患者400万人左右，我国每年新增肿瘤患者也呈现逐年上升的趋势，全世界每年肿瘤死亡病人约630万人，抗肿瘤物约占有世界药品销售15％左右的药品市场分额，即大约300亿美元的市场。

由于紫杉醇类药物抗肿瘤机理独特，它是通过干扰细胞有丝分裂及细胞分裂期的微管蛋白网络的形成而抑制细胞增生，表现出了广谱而高效的抗肿瘤活性，是迄今为止人类发现的疗效最好的抗肿瘤药物之一。其中又以第二代抗肿瘤药物多烯紫杉醇发展最为迅速，市场销售额已上升至20亿美元，且还在以每年约20％的速度递增，多烯紫杉醇原料药供应远远不能满足市场需求。研发合成多烯紫杉醇及紫杉醇的新技术路线，是解决这一供需矛盾的办法之一。

目前合成多烯紫杉醇及紫杉醇的方法中，对底物10-去乙酰基巴卡亭III(10-DAB)C₇、C₁₀位羟基的保护，大多采用三乙基氯硅烷、2，2，2-三氯乙氧羰基氯、氯甲酸苄酯等进行分羟基保护。

发明内容：

本发明的目的是提出一种10-去乙酰基巴卡亭III的衍生物及其制备，用酮或被活化的酮或缩醛化合物对10-去乙酰基巴卡亭III C₇、C₁₀位羟基进行双羟基成环保护，得到10-去乙酰基巴卡亭III的缩酮或缩醛衍生物(A)、(B)、(C)、(D)。该衍生物可用于合成抗肿瘤药物多烯紫杉醇(Docetaxel)或紫杉醇(Paclitaxel)及其类似物。本发明所使用的原料及试剂普通价廉，特别有利于工业化生产。

本发明的制备方法为：

使用通式为(E)、(F)、(G)、(H)或其相应的缩酮或缩醛(e)、(f)、(g)、(h)化合物，

与10-去乙酰基巴卡亭III(结构式I)

(结构式I)

a)、反应在有机酸或有机酸盐为催化剂存在下；b)、在过量的液态反应底物缩酮或相应的酮类化合物或缩醛或相应的醛类化合物中，或于选自醚、烃、卤代烃或其混合物的有机溶剂中；c)、在0℃至100℃的温度下进行。

在化合物(结构式I)的C₇、C₁₀位羟基上进行反应分别得通式为(A)、(B)、(C)或(D)的10-去乙酰基巴卡亭III的缩酮或缩醛衍生物，

其中：

R₁～R₆、R₈～R₁₃为H、烷基、取代烷基、卤原子、-NO₂、-NO、-CN、羧酸酯、烷氧基或磺酸酯；

R₇、R₁₄、R₁₅为H、烷基、取代烷基；

R^a为C₁～C₄烷基；

Z为-N-、-O-、-S-；

n＝0～2：

x、y＝0～5且0＜x+y≤5；

(A)、(B)、(C)、(D)和(E)、(F)、(G)、(H)的一些具体化合物分别见下面的表1、2、3、4。

表1、通式A和通式E的一些化合物结构式

表2、通式B和通式F的一些化合物结构式

表3、通式C和通式G的一些化合物结构式

表4、通式D和通式H的一些化合物结构式