[发明专利]一种新型的水溶性铂(Ⅱ)小分子抗癌配合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种新型的水溶性铂(II)小分子配合物-ci s-[氨·羟胺·二氯合铂(I I)]，ci s-[Pt(NH₃)(NH₂OH)Cl₂]，及其作为抗癌药的用途，属于制药领域。

背景技术

癌症是人类的一大疾病，严重威胁着人们的健康和安全，成为人类亟待攻克的难题。化疗是目前临床治疗癌症的三大手段之一，因此世界各国每年都投入大量人力、物力和财力进行化疗用的抗癌药物的研究和开发。顺铂是第一个用于癌症治疗的无机药物，由于其疗效高，抗癌谱广，是近年来临床上使用最广的抗癌药物之一，也是治疗许多肿瘤的首选药物[李以欣译.癌症化学治疗的首选药物.国外医药-合成药生化药制剂分册，1998，19(2)：89-101；张伦.铂类抗癌药物市场分析[J].中国药房，2003，3：138-141]。然而顺铂的水溶性小(1mg/ml，25℃)，毒副作用大，通常导致严重的肾毒性、神经毒性和消化道副反应，所以人们一直在寻找新的铂类抗癌药。为了提高顺铂的溶解度，科学家们相继用二羧酸根如草酸根、丙二酸根、1，1-环丁烷二羧酸根和α-羟基酸根如乙醇酸根，乳酸根作离去基团，取得氯离子开发了卡铂(Carbonplat in)、奈达铂(Nadeplat in)、奥沙利铂(Oxaliplat in)、舒铂(Sunpla)和洛铂(Lobaplat in)，然而这些药物虽然水溶性有明显的改善，毒性有不同程度地降低，但抗癌活性明显不如顺铂(ErnestWong，ChristenMG，Current status ofplatinum-based antitumor drugs，Chem.Rev.，1999，99：2451-2466.M A Jakuper，M.Galanski，Tumour-inhibiting platinum complexes-state of artand future perspectives，Rev Physiol BiochemPharmacol，2003，146，1-53)。因此设计和合成水溶性好、活性高的新型的铂类抗癌药物仍是目前抗癌药研究的主要方向之一

发明内容

现有很多研究表明，以二羧酸根和α-羟基酸根为离去基团的铂类抗癌配合物很稳定，进入癌细胞后，需要通过蛋白酶的活化才能释放出活性部分cis-PtA2²⁺(G.Momekov，A.Bakalova，M.Karaivanova，Curr.Med.Chem，2005，122177)，因此酶活化的速率低和活化程度不高均会对配合物抗癌作用发挥产生不利的影响。同时以二羧酸根和α-羟基酸根为离去基团取代氯离子会增加配合物的分子体积，降低其跨膜运转的能力，降低配合物的抗癌活性。为此，我们以顺铂为先导化合物，试图在氨上引入羟基，合成以一系列羟胺为载体基团的配合物cis-[Pt(NH₂OH)₂X₂]和cis-[Pt(NH₃)(NH₂OH)X₂](X₂＝2Cl-、二羧酸根、α-羟基酸根)。选择羟胺为载体基团的主要基于以下设想(1)羟基的引入可增加配合物的水溶性(2)羟基不但是很好的氢键授体，而且还是氢键的受体。引入羟基后我们期望通过氢键授体和受体的氢键键合作用，加强配合物与DNA大分子的结合力，提高配合物的抗癌活性。我们通过大量的试验和研究，我们合成和筛选出其中的一个配合物ci s-[氨·羟胺·二氯合铂(I I)]，cis-[Pt(NH₃)(NH₂OH)Cl₂]。cis-[Pt(NH₃)(NH₂OH)Cl₂]分子小，有很好的水溶性，稳定，抗癌试验表明它有很高的抗癌活性，它的活性明显与顺铂相当，明显高于水溶性的铂类抗癌药卡铂，作为新型的抗癌药显示出良好的应用前景。

本发明的化合物的化学结构式下图所示：

本发明化合物的制备方法是以K[Pt(NH₃)Cl₃]为起始原料，在水溶液中与NH₂OH定量反应得到粗品，在水∶甲醇＝1∶1的体系中重结晶精制后得到纯品。所涉及的化学反应为：