[发明专利]一种青蒿素类衍生物的冻干制剂及制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药品技术领域，具体地说是一种供静脉注射用的青蒿素类衍生物冻干制剂及制备方法。

背景技术

著名的抗疟药青蒿素类衍生物，由于化学结构的独特性，临床疗效好，毒副作用小，青蒿素类药物为WHO临床推荐用于预防和治疗疟疾的药物。最近的文献报道，青蒿素类药物还具有抗肿瘤的作用，但是青蒿素类药物水中溶解度很低，属难溶性药物，配制注射液使用了植物油作溶剂，临床只能肌注给药，长期使用易引起注射部位的肌肉结块和坏死，故开发一种能够静脉给药的新制剂，具有临床现实意义。要开发静脉给药的制剂，首先要解决青蒿素类药物水溶性难题，使用环糊精衍生物改善药物的溶解性是近年来的一种新方法。

中国专利：CN02155140.5公开了一种难溶性药物的水溶性包合物制备方法，将难溶性药物投入到环糊精衍生物的有机溶媒中，加热回流至药物完全溶解，挥去有机溶媒，即得到水溶性包合物。中国专利：ZL 02116766.4报道了有机药物与β-环糊精衍生物配合物制备方法，是通过溶剂转换，减压浓缩干燥得配合物膨化疏松体，再无菌分装得到。它们的缺点是：过程复杂，加热时间太长(至少1小时以上)易导致青蒿素类药物降解及药液pH下降很快，有有机溶媒残留，不易控制制剂的可见异物和不溶性微粒，易染菌，并且不是一个完整的制剂生产过程，很难达到GMP生产要求。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术存在的有机溶剂残留、微生物污染等安全性问题，提供一种全新的药物组成稳定、极易溶于水、溶解速度快、与临床常用输液配伍稳定的青蒿素类衍生物冻干制剂及制备方法。

本发明只使用注射用水来制备青蒿素类衍生物水溶性冻干粉针，由治疗剂量的青蒿素类衍生物与水溶性环糊精衍生物组成。

本发明是通过以下技术方案来实现的：

青蒿素类衍生物冻干制剂包含青蒿素类衍生物(客体)及水溶性环糊精衍生物(主体)，形成稳定的超分子自组装作用的水溶物；青蒿素类衍生物与水溶性环糊精衍生物的处方比例为1∶30～70(重量比)。

所述的青蒿素类衍生物包含青蒿素、双氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚。

所述的水溶性环糊精衍生物包括各种取代度的α-环糊精衍生物、β-环糊精衍生物、γ-环糊精衍生物等中的一种或几种。其中所述的β-环糊精衍生物包括甲基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、硫醚基-β-环糊精，磺丁基醚-β-环糊精中的一种或几种联用，并且都是可用于静脉给药的。以羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)为代表的环糊精衍生物以安全剂量大、与血液相溶性好、不改变药效、增加药物的水溶性、稳定性等特点，可用于制备静脉注射剂。本发明研究主要以羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)与青蒿素类衍生物进行。

制备方法：

采用0℃～10℃的低温粉碎机，对青蒿素类衍生物进行粉碎。

将粉碎后的青蒿素类衍生物加入到50℃～90℃的水溶性环糊精衍生物水溶液中，搅拌，使溶解，继而按注射液常规工艺处理、再冻干后即得成品。(在取得GMP认证的洁净冻干生产车间内进行)。

通过相饱和溶解度法测定得知，羟丙基-β-环糊精浓度在0～60％范围内，随着羟丙基-β-环糊精浓度的增加，青蒿素类衍生物的溶解度也随之增加，综合制剂的因素，配药时，所述的水溶性环糊精衍生物在水溶液中的配制浓度为30％～55％，浓度太高，难于过滤，在35％～50％较佳。

采用低温(0℃～10℃)微粉化粉碎技术，避免常规粉碎技术由于局部温度过高，导致青蒿素类衍生物降解。把青蒿素类衍生物分成不同的粒径组(1.0μm～10μm、10μm～20μm、20μm～40μm、40μm～90μm、90μm～315μm、315μm以上进行试验，结果显示相同温度下，随着粒径的增大，青蒿素类衍生物的溶解速度变慢。粒径大于315μm以上时，配药温度为70℃～90℃。

所述的青蒿素类衍生物微粉药物粒径在0.5μm～20μm范围内，最佳的粒径为1.0μm～10μm。配药时温度的增加对青蒿素类衍生物溶解有利，最优的配药温度为50℃～60℃，可以减少药物的分解、氧化等。

所述的水溶性环糊精衍生物水溶液配制浓度，指配制中环糊精衍生物在溶液中的重量体积比浓度。

制备方法中所用的配药溶媒为注射用水，不含有机溶媒，提高了药物的安全性。

采用本发明的冻干青蒿素类衍生物药物，也可应用除注射途径之外的其他给药途径。

本发明与现有技术相比的优点在于：