[发明专利]硫内酯的合成工艺

说明书

技术领域

本发明涉及的是维生素H的关键中间体硫内酯即(3aS，6aR)-1，3-二苄基-六氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4-二酮的合成工艺，属于化学合成技术领域。

背景技术

D-生物素(d-Biotin)，又称维生素H或辅酶R，化学名(3aS，4S，6aR)-六氢-2-氧-噻吩并[3，4-d]咪唑-4-戊酸，属于水溶性B族维生素，是整个生物界所必须的。生物素在维持动物正常发育，繁殖及保持皮肤、羽毛和骨骼健康中发挥重要作用。目前浙江医药股份有限公司新昌制药厂是世界上最大的D-生物素生产商，其产量占全球的50％以上。

维生素H

(3aS，6aR)-1，3-二苄基-六氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4-二酮(简称硫内酯)，是合成d-生物素的关键中间体(Goldbery M.W.，Sternbach L.H.，USP 2489235；Goldbery M.W.，Sternbach L.H.，USP2489238)，合成硫内酯的方法有多种，其中以硫代乙酰胺或硫代乙酸钾作为硫代试剂将(+)-顺式-1，3-二苄基-六氢-1H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4-二酮(以下简称内脂)中内脂环上的氧用硫取代来制备硫内酯就是比较有代表性的方法(Goldbery M.W.，Sternbach L.H.，USP2489238；Aoki Y.，Suzuki H.，Akigama H.，et al.，JP 50014692)。合成路线如下：

但硫代乙酰胺或硫代乙酸钾、硫氰酸酯等含硫试剂都存在稳定性差，环境污染大，单耗高，硫代不完全，收率低(一般在70-80％)，生产成本高等问题(Shimaji K，Aoki Y.，Maejima K.，et al.，JP54112886；Aoki Y.，Suzuki H.，Akigama H.，et al.，DE 605968)；特别是夏大温度高、湿度大时非常容易变质，造成硫含量降低，进而使收率降低和杂质增加，不太适用于工业化生产。如果试图直接用五硫化二磷等常见的硫代试剂进行此反应，则由于内酯的反应活性低而不能进行。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供了一种反应完全、收率高的(3aS，6aR)-1，3-二苄基-六氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4-二酮的合成工艺。

本发明采用如下技术方案实现上述目的的，一种(3aS，6aR)-1，3-二苄基-六氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4-二酮的合成工艺，在有机溶剂存在下，使(3aS，6aR)-1，3-二苄基-六氢-1H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4-二酮在五硫化二磷和乙酰胺制得的活性硫代试剂体系中进行硫代反应制得(3aS，6aR)-1，3-二苄基-六氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4-二酮。

本文所述的(3aS，6aR)-1，3-二苄基-六氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4-二酮也被称为硫内酯。

本文所述的(3aS，6aR)-1，3-二苄基-六氢-1H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4-二酮也被称为内酯。

在上述工艺中，乙酰胺的作用类似催化剂，它自身被五硫化二磷硫化生成硫代乙酰胺，此新生成的硫代乙酰胺马上与内酯反应生成硫内酯，自身又变为乙酰胺，从而完成了一个循环。反应过程如下：

本发明的进一步设置为：

所述的五硫化二磷用量为内酯用量的0.2～2倍(摩尔比)，优选为0.5～1倍(摩尔比)；理论上每摩尔五硫化二磷可以提供5摩尔的硫，但实际反应中的用量却要大得多，但太多的用量会造成成本增加和后处理的困难，因此，每摩尔内酯加入0.5到1摩尔五硫化二磷时能获得更好的效果。

由于乙酰胺的作用类似催化剂，因此可以按催化剂的量投料，增加乙酰胺的用量会使反应速度加快，但会造成成本增加，乙酰胺用量优选为内酯用量的0.05～1倍(摩尔比)，即每摩尔内酯加入0.05～1摩尔乙酰胺，特别优选每摩尔内酯加入0.2～0.5摩尔乙酰胺。

所述反应温度为100℃～200℃，优选为130℃～160℃，可采用常压、回流反应或加压反应。

所述反应时间为0.5～5小时，优选为1～3小时，特别优选为1～2小时。