[发明专利]2,4,5－三氟苯乙酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及2，4，5-三氟苯乙酸制备方法。

背景技术

二肽基肽酶-IV(DP-IV或DPP-IV)酶抑制剂的药物是用于治疗糖尿病，尤其是非胰岛素依赖型(II型)糖尿病。而2，4，5-三氟苯乙酸是合成二肽基肽酶-IV酶抑制剂等新药的重要中间体。美国专利申请US 2004,068,141采用了三氟溴苯在碱性条件下经氯化亚铜催化与丙二酸二酯进行缩合，随后水解得到三氟苯乙酸，但该方法不适合工业化生产。美国专利US 6,870,067中报道了三氟溴苯在转化成格氏试剂后与烯丙基溴进行缩合，再经催化氧化得到三氟苯乙酸，该方法中的格氏试剂不稳定，且所用的催化剂与氧化剂都较昂贵。中国专利CN1749232A中先将三氟苯进行氯甲基化，再经氰化，最后水解得到三氟苯乙酸，该方法步骤长，收率低，污染大，且所采用的剧毒物质氰化钠存在严重的安全隐患。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种工艺简单、成本低，易于工业化安全生产的2，4，5-三氟苯乙酸的制备方法。为此，本发明采用以下技术方案：它依次包括以下步骤：

(1)、1，2，4-三氟苯在多聚甲醛中与氯化剂进行氯甲基化反应，得到2，4，5-三氟苄氯；

(2)2，4，5-三氟苄氯与一氧化碳在催化剂的作用下进行羰基化反应，得到2，4，5-三氟苯乙酸，所述催化剂为四羰基钴盐。

本发明所提供的三氟苯乙酸制备方法，反应步骤少、试剂价格低廉、反应条件温和，避免了重大安全隐患等，为三氟苯乙酸的工业化生产提供了有利条件。

在本发明中，所述氯化剂为氯化锌、氯化亚砜、三氯化磷、氯磺酸中的一种和与无机酸或醋酸的混合物，所述混合物的目的为反应生成氯化氢，它们的混合比例按照其生成氯化氢的反应方程式计算。其中，氯化剂以氯化锌与盐酸的混合物为优选。

所述步骤(1)在室温下进行反应，其反应收率最高，在液态条件下，其反应也都能进行。

所述步骤(2)在15～50℃进行反应，其反应收率最高，在液态条件下，其反应也都能进行。

所述步骤(2)中四羰基钴盐与2，4，5-三氟苄氯的摩尔比为1∶20～100，其中，又以摩尔比1∶50～70为优选。

具体实施方式

(1)、2，4，5-三氟苄氯的制备

将120mL盐酸、70克氯化锌和31.2克多聚甲醛(1.04mol)加入到三口瓶中，室温搅拌下加入1，2，4-三氟苯106克(0.8mol)，反应保温5小时，分出有机相，水洗至中性，减压蒸馏得2，4，5-三氟苄氯98.5克，含量99％，收率68％。

反应方程式为：

(2)、2，4，5-三氟苯乙酸的制备

将四羰基钴钠(8.8mmol)的甲醇溶液35mL加入到已盛有150mL甲醇的反应釜中，密封反应釜并充入CO气体，升温至40℃时泵入100克(0.55mol)2，4，5-三氟苄氯和120克40％的氢氧化钠溶液，反应保温2小时。加水300mL，蒸馏回收甲醇，用20％盐酸调pH2～3，再用25％碳酸氢钠溶液调pH10，过滤，滤液酸化，过滤干燥，得到2，4，5-三氟苯乙酸93.7克，收率89％，纯度99％，熔点120～121℃。

本步骤的溶剂除甲醇之外，也可采用乙醇、乙腈、1，4-二氧六环、四氢呋喃、苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、DMF、N-甲基吡咯烷酮等。通常以采用甲醇为佳。

反应方程式为：