[发明专利]2－噻唑甲醛类化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化工技术领域，涉及药物类产品及其中间体的制备，具体为2-噻唑甲醛类化合物的制备方法。

背景技术

2-噻唑甲醛类化合物可用作合成含有噻唑杂环官能团的化合物，包括农药类、染料类、医药类产品及其中间体。

例如，用作抗病毒药物的合成(WO-A2-02/096359Merck，WO-A1-2004/037818&WO2006045613Glaxo)，用作治疗肥胖症杂环化合物的制备(WO2006019957 Schering Corp.)用作抗过敏药物的合成(WO9011278&JP-A2-04264076 Green Cross Corp，WO9714686 AstraPharma)，用作抗生素合成(J of Antibiotics 1988 41-1 134-8Pfizer Inc.)等。

已知2-噻唑甲醛类化合物可由如下方法制备：

(1)由2-二氯甲基噻唑类化合物水解；

(2)由2-甲基噻唑类化合物直接氧化；

(3)由2-氨基噻唑化合物重氮化，再与肟类似物反应；

(4)以2-卤代噻唑类化合物为原料，制备2-噻唑类化合物锂盐，再与DMF反应。

但是以上这些方法都不够理想，比如第一个方法中的原料需由2-甲基噻唑制备，2-甲基噻唑不易获得；第二个方法中需要用到高温、高压、强酸等苛刻的反应条件，并且三废污染严重；第三个方法虽然原料价廉易得，但收率很低，约10％；第四个方法由于Li-C键的强极性，活泼性高，需要在超低温(-75℃)条件下反应，因此不易工业化。

发明内容

为解决现有技术存在的上述问题，本发明的目的是提供一种反应条件温和，反应速度快、收率高，操作简单、易于工业化的制备2-噻唑甲醛类化合物的方法。

本发明提供2-噻唑甲醛类化合物(式I)的制备方法为如下步骤：

式I

(1)用2-溴噻唑官能团衍生物(式II)与卤代烃格氏试剂RMgBr(式III)进行格氏交换反应，得到杂芳基格氏试剂(式IV)；

式II    RMgBr 式III

(2)将杂芳基格氏试剂(式IV)与酰胺类化合物(式V)反应，得到中间体络合物(式VI)；

式IV式V

(3)上述络合物(式VI)经过水解，再经过有机溶剂提取或蒸馏提取得到2-噻唑甲醛类化合物(式I)；

式VI

上述步骤中，

式I、式II、式IV和式VI中的R₁为氢，R₂为氢或乙基；

式V和式VI中的R₃和R₄各自为甲基或哌嗪基；

式III中的R选自C2-8烷基或C5-12杂芳基。

步骤(1)格氏交换反应的反应溶剂为四氢呋喃。

制备中间体络合物(VI)的反应溶剂为四氢呋喃，或四氢呋喃与甲苯按体积比为1～5∶5～1之间的任意比例的混合物。

步骤(3)水解络合物(式VI)所选用的水解剂为饱和氯化铵水溶液；提取用的有机溶剂为甲苯。

以上发明方案进一步叙述如下：

以2-溴噻唑类化合物(式II)为起始原料，通过与烷烃基或芳香烃格氏试剂(式III)发生反应，

式II    RMgBr 式III

从而得到难于直接制备的2-溴噻唑类杂芳香格氏试剂(式IV)

式IV

其中反应介质溶剂可以为醚类溶剂，也可以采用甲苯与醚类溶剂的混合溶剂，优选乙醚，四氢呋喃；烷烃基或芳香烃格氏剂(式III)优选溴乙烷，溴丙烷；其中反应温度可以为-40～80℃，优选-10～10℃。

试验结果表明这样得到的2-溴噻唑类杂芳香格氏试剂(式IV)纯度高，反应进行速度快，反应条件也相对温和，易于制备。其中得到的2-溴噻唑类杂芳香格氏试剂(式IV)可以不做后处理，直接以其反应溶剂的溶液形式进行下步投料。

以上述方法的得到的2-溴噻唑类杂芳香格氏试剂(式IV)为原料与甲酰胺类化合物(式V)

式V

进行反应，得到一个络合物(式VI)

式VI

的反应溶剂的溶液。其中反应介质溶剂可以为醚类溶剂，也可以采用甲苯与醚类溶剂的混合溶剂；单一溶剂优选乙醚，四氢呋喃；混合溶剂优选四氢呋喃和甲苯以1∶5到5∶1的比例的混合溶剂。反应原料甲酰胺类化合物(式V)优选N，N二甲基甲酰胺和N-甲酰基哌嗪。其中反应温度可以为-40～80℃，优选-10～10℃。