[发明专利]可逆转肿瘤细胞耐药性的细胞核靶向给药系统的应用

说明书

技术领域

本发明属细胞核靶向给药系统的应用，涉及一种细胞核靶向给药系统在制备分子靶标位于细胞核并可逆转肿瘤细胞耐药性的抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

肿瘤一直是直接威胁人类健康的重大疾病，肿瘤化疗由于药物本身缺乏分子靶向性，因而出现治愈率低、多药耐药性、毒副作用巨大等重大治疗问题。临床化疗失败的重要原因之一，是肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性。多数肿瘤病人的死因，与肿瘤细胞对抗肿瘤药物的耐药直接或间接相关。因此，寻找并研究能够逆转耐药肿瘤细胞耐药性的新型给药系统，是肿瘤化疗研究与发展的重要策略与方向之一。

研究发现，有多种原因导致了肿瘤多药耐药性的产生，并且与P-糖蛋白(P-gp)、谷胱甘肽S转移酶(GST-л)，以及拓扑异构酶(TOPO-II)的表达异常有关。P-糖蛋白(P-gp)主要分布于细胞膜，是依赖ATP酶的药物输出泵，也是一种Ca²⁺与Cl^-的通道。P-gp能够与进入细胞浆的抗肿瘤药物结合，借助ATP水解释放出的能量，直接或间接将药物泵出细胞；或借P-gp本身的通道作用，将药物从细胞内泵出细胞外，导致肿瘤细胞内药物浓度降低、细胞毒作用减弱或丧失，进而使肿瘤产生耐药。

研究显示，聚合物载体可在一定程度上逆转肿瘤的多药耐药性。非离子型表面活性剂聚环氧乙烯-聚苯醚-聚环氧乙烯三聚体(PEO-PPO-PEO)，包裹抗肿瘤药物后，当聚合物浓度接近临界胶团浓度时，可以发挥较好的抗肿瘤效果，并体现逆转多药耐药性倾向。聚合物载体可有效减少耐药细胞的ATP量，却不会引起敏感细胞的ATP量的变化。耐药细胞中ATP量的减少，直接减少了被耐药细胞泵出的肿瘤药物量，表现为对肿瘤耐药性的逆转。又如，聚左旋组氨酸(PolyHis)，通过咪唑基团的“质子海绵体”机制，可实现核内体膜裂解活性。如果所设计的聚合物胶团，能够在早期的核内体中发生触发性释放并内在化，随后使成熟的核内体膜破裂，则可以使药物逃逸，并在细胞浆和细胞核(潜在的药物作用位点)中表现出更高的药物浓度，这样的给药系统将成为有效的克服多药耐药性的药物传递模型。因此，带有聚左旋组氨酸核心的聚合物胶团，也有望成为有效的肿瘤细胞多药耐药性的逆转剂。

大多数抗肿瘤药物的分子作用靶标位于细胞核，如：阿霉素、丝裂霉素C等。现有的肿瘤化疗技术，基本沿用了药物的非靶向给药模式，主要依靠药物自身的理化性质，分布到肿瘤组织。通过合适的载体技术，将药物直接靶向病变组织(器官)、细胞及亚细胞器，是解决癌症化疗治愈率低和毒副作用大的重要手段之一。目前，国内外科学家通过纳米载体技术，在抗肿瘤药物的组织(器官)和细胞靶向上取得了一定的进展，但并没有取得突破性的疗效，主要原因是纳米载体无法将药物大量输送到细胞内，尤其是细胞核内的药物分子作用位点。因此，针对肿瘤细胞内药物分子作用靶点(亚细胞器)的靶向性纳米载体材料技术的研究开发，是突破肿瘤化疗瓶颈技术的关键。

聚合物胶团(polymeric micelles，PMs)是近几年正在发展的一类新型的纳米载体，具有增溶、靶向、低毒和长循环的优点。聚合物胶团由两亲性的聚合物在水性环境中自发形成，具有独特的核-壳结构。其内核可为难溶性药物提供储库，亲水性外壳则可进行理化性质修饰。通过包封多肽蛋白类药物及基因药物，可达到体内靶向分布、逃避单核巨噬细胞的吞噬、提高生物膜转运等作用。聚合物胶团自身可通过“增强的透过及滞留效应”(enhanced permeabilityand retention effect)聚集到肿瘤组织。

壳聚糖是一类由氨基葡萄糖组成的阳离子聚合物，具有很好的生物相容性、低毒性和可生物降解性。壳聚糖被广泛应用于药物辅料、止血材料、组织工程支架等。尽管以壳聚糖为基本材料所制备的微粒和纳米粒，已广泛应用于药物载体材料的研究，但由于壳聚糖本身的亲水性结构，使它难以被细胞大量摄取，无法实现亚细胞器靶向。

发明内容

本发明的目的是提供一种细胞核靶向给药系统在制备逆转肿瘤细胞耐药性的分子靶标位于细胞核的抗肿瘤药物中的应用。