[发明专利]一种纳米结构脂质载体给药系统的用途

说明书

技术领域

本发明涉及纳米结构脂质载体给药系统的用途，主要涉及纳米结构脂质载体给药系统在抗肿瘤治疗和逆转肿瘤多药耐药中的应用。

背景技术

肿瘤一直是直接威胁人类健康的重大疾病，肿瘤化疗由于药物本身缺乏分子靶向性，因而出现治愈率低、多药耐药性、毒副作用巨大等重大治疗问题。临床化疗失败的重要原因之一，是肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性。多数肿瘤病人的死因，与肿瘤细胞对抗肿瘤药物的耐药直接或间接相关。因此，寻找并研究能够逆转耐药肿瘤细胞耐药性的药物给药系统，是肿瘤化疗研究与发展的重要策略与方向之一。

研究发现，有多种原因导致了肿瘤多药耐药性的产生，并且与P-糖蛋白(P-gp)、谷胱甘肽S转移酶(GST-л)，以及拓扑异构酶(TOPO-II)的表达异常有关。P-糖蛋白(P-gp)主要分布于细胞膜，是依赖ATP酶的药物输出泵，也是一种Ca²⁺与Cl^-的通道。P-gp能够与进入细胞浆的抗肿瘤药物结合，借助ATP水解释放出的能量，直接或间接将药物泵出细胞；或借P-gp本身的通道作用，将药物从细胞内泵出细胞外，导致肿瘤细胞内药物浓度降低、细胞毒作用减弱或丧失，进而使肿瘤产生耐药。

研究显示，聚合物载体可在一定程度上缓解肿瘤的多药耐药性。非离子型表面活性剂聚环氧乙烯-聚苯醚-聚环氧乙烯三聚体(PEO-PPO-PEO)，包裹抗肿瘤药物后，当聚合物浓度在临界胶团浓度附近或以下时，可以发挥最佳的抗肿瘤效果，体现逆转多药耐药性倾向。聚合物载体可有效减少耐药细胞的ATP量，却不会引起敏感细胞的ATP量的变化。耐药细胞中ATP量的减少，直接减少了被耐药细胞泵出的肿瘤药物量，表现为对肿瘤耐药性的逆转。又如，聚左旋组氨酸(PolyHis)，通过咪唑基团的“质子海绵体”机制，可实现核内体膜裂解活性。如果所设计的聚合物胶团，能够在早期的核内体中发生触发性释放并内在化，随后使成熟的核内体膜破裂，则可以使药物逃逸，并在细胞浆和细胞核(潜在的药物作用位点)中表现出更高的药物浓度，这样的给药系统将成为有效的克服多药耐药性的药物传递模型。因此，带有聚左旋组氨酸核心的聚合物胶团，也有望成为有效的肿瘤细胞多药耐药性的逆转剂。

绝大多数抗肿瘤药物的分子作用靶标位于细胞内。现有的肿瘤化疗技术，基本沿用了药物的非靶向性给药模式，通过合适的载体技术，将药物直接靶向病变组织(器官)、细胞及亚细胞器，是解决癌症化疗治愈率低和毒副作用的重要手段之一。目前，国内外科学家通过纳米载体技术，在抗肿瘤药物的组织(器官)和细胞靶向上取得了一定的进展，但并没有取得突破性的疗效。其基本原因之一，在于绝大多数抗肿瘤药物的分子作用靶点位于细胞内。因此，针对肿瘤细胞内药物分子作用靶点(亚细胞器)的靶向性纳米载体材料技术的研究开发，是突破肿瘤化疗瓶颈技术的关键。

固体脂质纳米粒给药系统，是20世纪90年代初发展起来的新型胶体给药系统，它是继乳剂、脂质体、聚合物纳米粒之后，极具发展潜力的靶向控释给药系统。固体脂质纳米粒给药系统，采用天然或合成的类脂材料，如硬脂酸、卵磷脂、单甘酯等为载体，将药物包裹于类脂核中制成固体胶粒给药系统。它既具备聚合物给药系统控释、避免药物泄漏等优点，又兼具了乳剂、脂质体的毒性低、生物相容性好、生物利用度高的优点。但是，固体脂质纳米粒给药系统也存在一些潜在的局限性，如有限的载药能力、储存过程的药物排挤现象等问题。

在固体脂质纳米粒中，加入形态相异的液体脂质作为混合类脂基质，可制备得到新型纳米结构脂质载体(nanostructured lipid carrier，NLC)。液体脂质的加入，可扰乱固体脂质规则的晶格结构，增加纳米粒结构中不规则晶型的比例，可使包封药物的空间容量增加，进而提高载体的载药能力。通过控制液体脂质比例，还可使NLC在体温下保持固体骨架结构，实现NLC药物的控制释放。

发明内容

本发明的第一个目的是提供一种纳米结构脂质载体给药系统在抗肿瘤治疗药物中的应用。

本发明的另一个目的是提供一种纳米结构脂质载体给药系统在逆转耐药肿瘤细胞多药耐药性中的应用。