[发明专利]硫酸阿奇霉素的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，尤其涉及一种硫酸阿奇霉素的制备方法。

背景技术

阿奇霉素(Azithromycin)

化学名：(2R，3S，4R，5R，8R，10R，11R，12S，13S，14R)-13-[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-a-L-核-己吡喃糖基)氧]-2-乙基-3，4，10-三羟基-3，5，6，8，10，12，14-七甲基-11-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-己吡喃糖基]氧]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15酮

结构式如下：

分子式：C₃₈H₇₂N₂O₁₂

分子量：749.0

阿奇霉素通过阻碍细菌转酞过程，从而抑制细菌蛋白质的合成。体外试验证明阿奇霉素对临床上多种常见致病菌有效，包括革兰氏阳性需氧菌、金黄色葡萄球菌、A组β溶血性链球菌、肺炎(链)球菌、α-溶血性链球菌(草绿色链球菌组)和其他链球菌、白喉(棒状)杆菌。阿奇霉素对于耐红霉素的革兰氏阳性细菌，包括粪链球菌(肠球菌)以及耐甲氧西林的多种葡萄球菌菌株呈现交叉耐药性。

阿奇霉素系由南斯拉夫的Pliva公司于1988年在比利时首先上市，1992年在俄罗斯和前捷克斯洛伐克上市。美国Pfizer公司拥有除南斯拉夫，东欧及一些亚洲国家外的生产和销售许可证，以商品名Zithromax于1991年和1992年分别在英国和美国上市，1993年以商品名Zitromax在土耳其上市，Pfizer公司于1993年11月分别以商品名Azithromax胶囊剂和干糖浆在我国申请药品的行政保护，其规格为0.25g。

由于阿奇霉素在水中几乎不溶，故开发该药的水溶性制剂具有一定难度，临床上应用较多的为阿奇霉素口服制剂，但口服用药存在胃肠道不良反应及生物利用度不高等不足之处。由于注射剂具有起效决、胃肠道不良反应少等优点，目前，研究热点多采用适当的酸与阿奇霉素反应生成盐解决其溶解性后制成注射用阿奇霉素。现有的研究的都是直接通过将酸和阿奇霉素酸直接混合的方式制备阿奇霉素酸盐。由于阿奇霉素不溶于水，在强酸(如浓盐酸、硫酸)条件下不稳定。这种方式制得的阿奇霉素酸盐成盐过程阿奇霉素稳定性不好，成盐的工艺要求非常苛刻。

发明内容

为了解决上述的技术问题，本发明的目的是提供一种成盐稳定性好，得率高的硫酸阿奇霉素的制备方法。

为了实现上述的目的，本发明采用了以下的技术方案：

硫酸阿奇霉素的制备方法，首先将阿奇霉素溶于有机溶剂，控制温度-10℃～10℃，加入硫酸氢盐，使其充分反应，得到硫酸阿奇霉素，其反应方程式如下：

C₃₈H₇₂N₂O₁₂+2AHSO₄＝C₃₈H₇₂N₂O₁₂·H₂SO₄+A₂SO₄，

其中，C₃₈H₇₂N₂O₁₂为阿奇霉素，A为可与硫酸氢根成盐的阳离子。

作为优选，上述的A为Na离子或K离子。作为最优选，上述的A为Na离子。

作为优选，在上述的充分反应后再加入活性炭和硫酸盐进行脱色、脱水，过滤，析晶。上述的析晶可以采用低极性或非极性的有机溶剂析晶。上述的低极性有机溶剂或非极性有机溶剂可以选自无水乙醚、石油醚、甲烷或它们之间的混合液。

作为优选，将析晶得到的硫酸阿奇霉素用有机溶剂洗涤，然后烘干至恒重得到硫酸阿奇霉素。

作为优选，上述的阿奇霉素和硫酸氢盐的投料量按摩尔比为1∶1～20。作为再优选，阿奇霉素和硫酸氢盐的投料量按摩尔比为1∶2～3。

作为优选，上述的有机溶剂为无水乙醇、无水乙醚、石油醚、甲烷或它们之间的混合液。

本发明采用阿奇霉素与无水硫酸氢钠在乙醇溶媒中反应，在低温条件下反应，可得到稳定的硫酸阿奇霉素。经薄层色谱检测，有关物质含量小于2％。其主要原因有：1、根据化学反应动力学原理，化学反应的速度随着温度的降低而降低，因此，在低温条件下，无机酸的强度降低，可以有效地降低酸碱反应速度；2、与硫酸相比硫酸氢盐的酸度降低也有效地降低酸碱反应速度。