[发明专利]一种(4R－Cis)－6－羟甲基－2,2－二甲基－1,3－二氧六环－4－乙酸叔丁酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种(4R-Cis)-6-羟甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯制备方法。

背景技术

他汀类药物是目前最畅销的降血脂药物，他汀类药物的调脂作用主要表现为其对胆固醇生物合成过程中的限速酶(3-羟基-3-甲基辅酶A(HMG-CoA)还原酶)，它减少细胞内的游离胆固醇，加速循环中极低密度脂蛋白(VLDL)残粒(IDL)和低密度脂蛋白(LDL)的清除，最终降低血清中总胆固醇和LDL的水平。他汀类药物有个共同的手性β，δ-二羟基羧酸酯或者其闭环内酯的结构。(4R-Cis)-6-羟甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(9)是他汀药物合成中，一个重要的手性β，δ-二羟基羧酸酯类中间体。它可以通过氧化生成(4R-Cis)-6-醛基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(Radl，S.Synthetic Communications2003，33，2275)，或转化成磺酸酯后与腈化钠反应生成另一个重要中间体(4R-Cis)-6-腈甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(Brower，P.L et al.Tetrahedron Lett.1992，33，2279)。在已报道的合成方法中，主要采用金属配体钌不对称催化还原相应的酮(Beck，G.et al.Synthesis 1995，8，1014)和以手性的化合物(Wess，G.et al.Tetrahedron Lett.1990，31，2545)为起始原料两种不同路线，其中在不对称催化还原路线中，还原产物ee值不高；在以(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯(Thottathil，J.K.et al.US5278313，1994)为手性的起始原料的制备路线中，反应条件苛刻。另外两种路线都用到了价格高贵、易燃、易爆的三乙基硼或甲氧基二乙基硼，生产环境不够友好；并且反应需在超低温(小于-60℃)，所以工业化生产成本高，不利于大规模工业化生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种(4R-Cis)-6-羟甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备方法。

方法的步骤如下：

1)以消旋环氧氯丙烷为原料，在路易斯酸的催化下，与芳基甲醇反应得到消旋的1-(芳甲氧基)-3-氯-2-丙醇，消旋环氧氯丙烷与芳基甲醇、路易斯酸的摩尔比为1∶0.2～10∶0.001～0.2，反应温度为50℃～100℃；

或者以消旋3-芳甲氧基-1，2-环氧丙烷为原料，在DMF或DMSO极性溶剂中与氯化铵反应生成消旋的1-(芳甲氧基)-3-氯-2-丙醇，环氧氯丙烷与芳基甲醇的摩尔比为1∶0.1～5，消旋3-芳甲氧基-1，2-环氧丙烷与氯化铵的摩尔比为1∶0.8～5，在反应温度40℃～100℃；

2)在正己烷、异丙醚或乙腈溶剂中，加入消旋1-芳甲氧基-3-氯-1，2-丙二醇、乙酸乙烯酯和酶，在反应温度20℃～50℃下，搅拌反应0.5～300小时，制得(R)-1-(芳甲氧基)-3-氯-2-丙醇，消旋1-芳甲氧基-3-氯-1，2-丙二醇与乙酸乙烯酯的摩尔比为1∶0.5～20，酶的用量为每克酶催化反应0.1～1000mol消旋1-芳甲氧基-3-氯-1，2-丙二醇；

3)(R)-1-(芳甲氧基)-3-氯-2-丙醇在烷基醇的水溶液中，与腈化钠反应得到(S)-4-(芳甲氧基)-3-羟基丁腈；反应温度20℃～80℃，烷基醇与水的体积比为1∶0.01～100，(R)-1-(芳甲氧基)-3-氯-2-丙醇与腈化钠的摩尔比为1∶0.9～10；

或者(R)-1-(芳甲氧基)-3-氯-2-丙醇，在DMF或DMSO的极性溶剂中与氰化钠反应生成(S)-4-(芳甲氧基)-3-羟基丁腈，反应温度40℃～100℃，(R)-1-(芳甲氧基)-3-氯-2-丙醇与腈化钠的摩尔比为1∶0.9～1∶10；

4)(S)-4-(芳甲氧基)-3-羟基丁腈与三甲基氯硅烷反应得到羟基保护的(S)-4-(芳甲氧基)-3-羟基丁腈，反应温度在-15～40℃；(S)-4-(芳甲氧基)-3-羟基丁腈与三甲基氯硅烷的摩尔比为1∶0.9～1∶2；

然后，羟基保护的(S)-4-(芳甲氧基)-3-羟基丁腈，在反应温度10～100℃，与用酸活化的锌，溴甲基叔丁烷反应，制得(S)-6-芳甲氧基-5-羟基-3-氧代-己酸叔丁酯，其中羟基保护的(S)-4-(芳甲氧基)-3-羟基丁腈与锌的摩尔比为1∶1～10∶1～10；