[发明专利]含有盐酸二甲双胍和格列吡嗪的缓释制剂及其制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种含有盐酸二甲双胍和格列吡嗪的缓释制剂，本发明还涉及一种该缓释制剂的制备方法。

背景技术：

目前，II型糖尿病的主要治疗方法为注射胰岛素和口服磺脲类、双胍类等降糖药物。由于胰岛素剂量的难控制性和使用不方便，国内在临床上双胍类及磺脲类药物仍然被作为治疗II型糖尿病一线用药。

盐酸二甲双胍的降糖机制主要是增加无糖酵解，抑制肝糖异生、降低肝糖输出和增加周围组织对胰岛素的敏感性，适用于II型糖尿病尤其是肥胖、血浆胰岛素偏高者、继发性磺脲类失效和I型糖尿病胰岛素治疗血糖控制不佳者。由于二甲双胍不刺激胰岛素分泌，且能改善血脂代谢，减轻体重，对心血管有保护作用，因此是肥胖II型糖尿病患者首选药。二甲双胍对正常血糖无影响，通过抑制葡萄糖吸收等途径降糖，因此对预防糖耐量异常病人的病情发展也有重要作用。盐酸二甲双胍也有其自身的缺点，就是其在体内的半衰期较短，为了维持有效的血药浓度，临床口服普通制剂需一日三次，这就给患者带来诸多不便。而且直接使用双胍类药品，容易引起消化道不良反应。另外，由于普通的双胍类药品在胃液的损耗下生物利用度比较低，也不利于糖尿病治疗。

格列吡嗪降血糖的机制是其与β细胞膜上的磺酰脲受体特异性结合，从而使K⁺通道关闭，引起膜电位改变，Ca²⁺通道开启，胞液内Ca²⁺升高，促使胰岛素分泌。临床上主要用于经饮食和体育锻炼不能控制的II型糖尿病患者，其β细胞有一定分泌功能。格列吡嗪对II型糖尿病疗效显著，能逆转早期糖尿病患者微血管病变；预防视网膜和肾小球的病变；降低血清胆固醇和甘油三脂水平，预防冠心病。格列吡嗪临床上主要用于轻中度非胰岛素依赖型糖尿病患者，口服每日用量2.5～30mg不等，格列吡嗪的缺点是容易引起低血糖，长期大量服用很多人会形成继发性失效。

综上所述，无论是从降糖机制，还是从治疗功能、作用方面看，盐酸二甲双胍和格列吡嗪都是两种完全不同的降糖药物，因此以往这两种药物也都是单一型制剂，二者也分别拥有各自不同的适用群体。临床上只有当出现以单纯用磺脲类药物控制疗效不满意或磺脲类药物继发性失效的病人，医生才建议将二者配伍使用，以加强疗效。

在这种配伍使用过程中人们陆续发现，也解决了不少问题。第一问题是两种单一制剂配伍服用起来太麻烦，漏服现象常有发生。为了解决这一问题，国外有些厂家将上述两种成分合在一起制成了复方制剂。目前美国FDA于2002年批准了Bristol-Myers Squibb公司的关于复方盐酸二甲双胍/格列吡嗪普通片剂。这就大大地方便了患者的服用。第二个问题是除了方便了患者的服用的优点外，人们还发现了复方制剂还具有以下优点：一是发现通过药物作用机制之间的互补可以提高疗效，即在两种药物之间存在着一定的协同作用；二是各单一组分的用量可以因此而减少，从而使药物的毒副作用也大大降低；三是使用固定配比的复方制剂，有利于提高患者的依从性，这一点对于长期慢性疾病的治疗是尤为重要的。这样一来，显然也就扩大了将两种药物配伍使用的适用对象，改变了原来使用的被动性。第三个问题是已有的复方盐酸二甲双胍、格列吡嗪普通片剂服用以后在人体内的血药浓度保持、药物释放的均匀性还不够理想，影响了降糖过程的平稳性。于是，国内又有人推出了这类复方药物的缓释剂型设计，只是从这些设计方案的具体内容来看，有些设计的目前现状还不能起到药物缓释的作用，还有的设计则就是直接地将两种药物与缓释材料混合在一起制成的。其服用后在人体内的血药浓度、释放的均匀性要想达到特别理想的程度也是很不太容易的。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种含有盐酸二甲双胍和格列吡嗪的缓释制剂，该缓释制剂能在体内24h维持有效的血药浓度，释放均匀。本发明的另一个发明目的还在于提供一种该缓释制剂的制备方法。

本发明所采用的具体技术方案是：该缓释制剂其剂型为微丸，由盐酸二甲双胍缓释微丸和格列吡嗪常释微丸，按两种微丸中的药物的活性成分之比为1∶50-100的重量比混合制成，剂型品种为片剂或胶囊。

格列吡嗪常释微丸是以空白微丸为载体，加载格列吡嗪及其它可药用辅料制成。含盐酸二甲双胍缓释微丸由含二甲双胍药素丸、缓释包衣成膜材料或还含有其它可药用辅料制成，其中的含盐酸二甲双胍药素丸采用挤出滚圆法或空白微丸加载法制备。

本发明中含盐酸二甲双胍缓释微丸和格列吡嗪常释微丸是由以下重量百分比的药用组分和此外工艺量的稀释剂水制备而成的。

(1)格列吡嗪常释微丸