[发明专利]鼻腔给药用途的胸腺五肽制剂制备

说明书

技术领域

本发明属于鼻腔给药的胸腺五肽制剂及其制备方法，涉及药物及其制剂领域。

背景技术

胸腺五肽由精氨酸、赖氨酸、天门冬氨酸、缬氨酸、酪氨酸五种氨基酸组成，胸腺分泌物的一种胸腺生成素II的有效部分。

胸腺五肽的作用之一是诱导T细胞分化。它可选择性地诱导Thy-1-的前胸腺细胞转化为Thy-1+的T细胞。其T细胞分化作用由胞内cAMP水平升高介导。胸腺五肽的另一基本作用是对成熟外周血T细胞的特异受体结合，使胞内cAMP水平上升，从而诱发一系列胞内反应，这也是它免疫调节功能的基础。在正常机体状态下胸腺五肽显现免疫刺激作用，能显著增高脾淋巴细胞的E玫瑰花结形成率及转化率，对免疫应答的初次或再次反应的不同阶段都有增强作用，能增多IgM类型和IgG或IgA类型的抗体形成细胞。胸腺五肽还可增强巨噬细胞的吞噬功能，增加多形核嗜中性白细胞的酶和吞噬功能，升高循环抗体含量，增强红细胞免疫功能。胸腺五肽能活化CD4和CD8阳性细胞，使专一的Tc细胞寿命维持更长时间，同时也可活化Th细胞，诱导Ts细胞的功能。胸腺五肽的抗感染力和治疗作用与它增进TC细胞活性相关。在抗感染免疫中适量胸腺五肽可明显增加干扰素的产生。诱导和促进T细胞分化成熟；调节T淋巴细胞亚群比例使CD4/CD8趋于正常；增强巨噬细胞吞噬功能；增强红细胞免疫功能；提高自然杀伤细胞的活力；提高白介素-2的产生水平与受体表达水平；增强外周血单核细胞γ干扰素的产生；增强血清中SOD活性。

胸腺五肽临床应用非常广泛，可用于恶性肿瘤病人经放化疗后，免疫功能损伤者；乙型肝炎的治疗；重大外科手术及严重感染；自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎，红斑狼疮；II型糖尿病、更年期综合征；年老体衰免疫功能低下者。

胸腺五肽与许多常用药物合并使用，没有任何干扰现象出现，其中包括干扰素、消炎药、抗菌素、激素、镇痛药、降压药、利尿药、治疗心血管疾病的药物、中枢神经系统药物、避孕药。

目前，胸腺五肽在临床的应用均为注射剂型，且临床使用需要长期频繁注射，病人耐受性差，使用不便。胸腺五肽的半衰期仅为30秒，极易被蛋白酶和氨肽酶降解为氨基酸而失去生物学活性，生物利用度低。

目前，鼻腔给药新剂型的研究非常活跃，尤其是蛋白质和多肽类药物，鼻腔给药将成为取代长期注射的有效办法。成人鼻腔粘膜面积约为150cm2，动静脉和毛细淋巴管分布十分丰富，鼻腔上皮与血管壁紧密相连，上皮细胞间间隙较大，具有较高的渗透性，药物经鼻腔吸收后，直接进入体循环，能避免肝脏的首过效应，低分子量的药物极易被吸收进入血液循环。药物可长时间持续扩散进入血液循环，维持一定的血药浓度或生理效应，增强治疗效果，改善患者用药的顺应性，患者可以自主用药。

发明内容

本发明将胸腺五肽制成鼻腔给药剂型，剂型主要包括滴鼻剂、喷雾剂、粉末制剂、微球制剂、凝胶制剂、脂质体等经鼻黏膜给药剂型，其中以喷雾剂、滴鼻剂较理想。合理的鼻腔给药剂型应有在鼻黏膜的浓度高、与鼻黏膜接触面积大、不影响鼻腔正常的生理功能等特点。

根据鼻腔给药剂型的特点及要求，本发明的胸腺五肽制剂含有：胸腺五肽、缓冲盐、渗透促进剂。其中缓冲盐选用无机盐缓冲液、有机盐缓冲液，PH值在4.0～8.0之间，优选PH值在5.5～7.5之间；渗透促进剂是表面活性剂、胆酸衍生物、氮酮、氨基酸类、环糊精及其衍生物、环形肽类，优选氮酮、环糊精及其衍生物。抗氧化剂可以是但不仅限于抗坏血酸、乙二胺四乙酸及其盐、柠檬酸等。

本发明的制剂原辅料组成(以鼻腔喷雾剂为例)含有如下成分：

胸腺五肽0.1～50mg/ml，5～100mmol/L柠檬酸缓冲液，氮酮0.2％～5％(二甲基-β-环糊精0.1％～20％)，抗坏血酸0.05％～0.5％，环糊精1％～20％。

优选的原辅料组成(以鼻腔喷雾剂为例)含有如下成分：

胸腺五肽1mg～10mg/ml，30～50mmol/L柠檬酸缓冲液，氮酮1％～2.5％(二甲基-β-环糊精1％～12％)，抗坏血酸0.1％～0.2％，环糊精1％～12％。

基于以上组方，本领域的技术人员，可以加入不同的辅料，制备成不同的剂型，例如：加入聚丙烯酸、聚乙烯醇、卡波姆等可制成亲水凝胶，加入适当配比的聚乙二醇、羧甲基纤维素钠等成膜基质可制成鼻膜剂。

具体实施方式：