[发明专利]异环磷酰胺的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及异环磷酰胺的合成方法，具体地说，是涉及以氨基丙醇为起始原料所进行的合成反应。

背景技术

异环磷酰胺为磷酰胺类衍生物，适用于治疗睾丸癌、卵巢癌、乳腺癌、肉瘤、恶性淋巴瘤和肺癌等。其化学名称N，3-双(2-氯乙基)四氢-2H-1，3，2-氧氮杂膦-2-氨基-2-氧化物，现有的合成路线如下：

路线1采用乙烯亚胺作为起始原料，经过三步反应得到异环磷酰胺，该路线反应时间长，产物处理相对复杂，收率20％左右，同时所用试剂乙烯亚胺毒性较大，不适宜工业化生产。

路线2采用与路线1相同的中间体2-氯-3-(2-氯乙基)-四氢-2H-1，3，2-噁磷-2-氧化物，后经过与乙烯亚胺在弱碱性条件下发生取代反应、在酸性条件下开环得到异环磷酰胺。该路线经过四步反应，与路线1相似的是该路线反应时间长，收率20％左右，后处理相对复杂，同时由于需要大量用到乙醚、乙烯亚胺，为工业生产带来不便。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种反应操作简单、易于工业化生产的异环磷酰胺的合成方法。

本发明异环磷酰胺的合成方法包括如下步骤：

(1)以氨基丙醇为原料与三氯氧磷在-40～25℃进行环合反应4～40h得到磷酰氯；

(2)加入氯乙胺盐酸盐在-40～25℃进行取代反应得到磷酰胺，反应时间3～30h；

(3)进一步加入氯乙酰氯在-40～25℃进行取代反应5～50h获得中间体3-(2-氯乙酰基)-2-[(2-氯乙基)氨基]-四氢-2H-1，3，2-噁磷-2-氧化物；

(4)步骤(3)所得中间体与碱金属氢化物进行还原反应得到异环磷酰胺，反应温度-40～25℃，反应时间8～80h。

上述步骤(1)和步骤(2)在三乙胺存在下进行反应，以中和反应过程中释放出的氯化氢，加快反应速度。

上述步骤(1)中反应时间优化2～8h，反应温度优化-5～25℃。

上述步骤(2)中反应时间优化3～5h，反应温度优化-5～25℃。

上述步骤(3)中反应时间优化5～10h，反应温度优化-5～20℃。

上述步骤(4)中碱金属氢化物包括四氢硼钠、四氢硼钾和四氢锂铝中任意一种。当选用四氢硼钠或四氢硼钾进行还原反应时，需在三氟化硼和乙醚液的催化下进行；该步骤反应时间优化10～20h，反应温度优化-5～10℃。

本发明方法还包含有步骤(5)，即将异环磷酰胺溶解于甲醇中，用乙醚重结晶进行精制。

本发明的反应路线简示如下：

本发明由于采用氨基丙醇为原料与三氯氧磷反应得到磷酰氯，不经过分离直接和氯乙胺盐酸盐反应得到磷酰胺化合物，不经分离再继续与氯乙酰氯反应得到中间体3-(2-氯乙酰基)-2-[(2-氯乙基)氨基]-四氢-2H-1，3，2-噁磷-2-氧化物，后经过还原得到异环磷酰胺，总收率30％～35％。该合成路线与现有的异环磷酰胺合成工艺相比具有以下优点：

1.反应过程操作简单，无需特殊设备，易于工业化生产。

2.所用化学试剂来源方便。

3.排除使用毒性较大的试剂，有利于安全保护。

4.整个工艺流程不存在严重的三废问题。

5.反应收率比传统合成路线高。

下面结合附图和具体实施方式的实施例对本发明作进一步详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均包括在本发明的范围内。

附图说明

图1为实施例1的工艺流程图；

图2为实施例1中间体的薄层色谱图；

其中：1.反应溶液点  2.中间体点

图3为实施例1异环磷酰胺的薄层色谱图。

其中：1.中间体  2.异环磷酰胺

具体实施方式

实施例1

1.中间体3-(2-氯乙酰基)-2-[(2-氯乙基)氨基]-四氢-2H-1，3，2-噁磷-2-氧化物的制备：