[发明专利]促进神经再生的免疫抑制剂FK506局部应用缓释膜片及其制备方法和用途

说明书

【技术领域】

本发明涉及药物缓释剂，特别是涉及一种促进神经再生的免疫抑制剂FK506局部应用缓释膜片及其制备方法和用途。

【背景技术】

周围神经损伤修复是世界性难题，且周围神经损伤在我国是一种高发病，特别是手外科经常会涉及到周围神经损伤。由于周围神经损伤后神经再生的速度缓慢，导致长时间失神经支配的靶器官出现功能障碍，造成该类患者精神上及肉体上的痛苦，并给患者带来严重的后遗症，同时也给个人和社会都带来了一系列不利的影响，加重了社会负担。

在周围神经损伤修复的临床工作中，单纯神经断伤的发生率占90％以上，且其中大多数需要直接吻合修复。目前对不同时期、不同部位断伤神经的机械修复方法的研究及应用已比较成熟，促进神经再生的药理学、组织化学、生物学等方法正在积极探索之中。应用免疫抑制剂FK506抑制同种异体神经移植的免疫排斥的研究已有几年历史，但应用FK506促进直接吻合神经的再生则国内外未见相关报道。

人们通过实验发现，FK₅₀₆在促进周围神经再生方面具有如下功能：①抑制细胞及体液免疫，从而抑制淋巴细胞浸润对神经结构和神经细胞的破坏，使神经再生的诱导能力得以充分发挥。②抑制免疫、创伤及炎性增生，调节局部免疫微环境，为神经纤维提供广阔的再生空间。③通过增强再生神经纤维生长椎的活性而直接促进神经再生。④由于改善了神经修复局部的内嵌压及降低了免疫复合物对血管的损伤而间接促进毛细血管再生，进一步促进神经功能的恢复。⑤理论上对局部微环境中吞噬细胞的吞噬功能及分泌对神经再生有促进作用的细胞因子的功能无明显影响^[6]。⑥促进雪旺氏细胞的增殖及Bunner氏带的形成。

在移植外科中，传统的FK506的使用方法是口服或注射，口服或注射FK506的有效用量范围为0.05-0.30mg/kg/d，即对于平均体重为60kg的成人来说，其用量可达到3.0-18mg/d，对于儿童则要求达到成人剂量的1.5-2倍，往往需要终生用药。过量应用(用量达到高限的2-3倍)时仅表现为轻度高血压、便秘、皮肤红斑等反应。因此，如何将FK506用于周围神经损伤修复就成为医学领域的一项客观需求。

【发明内容】

本发明旨在解决上述问题，而提供一种促进神经再生的免疫抑制剂FK506局部应用缓释膜片，使其能够调节神经再生室局部免疫微环境，抑制细胞过度增生(免疫和炎性增生)及胶原形成，改善神经吻合口局部微环境及抑制内膜细胞水肿，从而抑制神经瘤的形成、神经外粘连的形成及改善神经内嵌压，使轴突顺利再生、顺利实现轴浆运输、及时提供神经自身修复物质，使局部电流达到阈值并顺利通过吻合口，最终实现神经传导功能的恢复。

本发明的目的还在于提供所述缓释膜片的制备方法及在周围神经损伤修复的局部应用。

为实现上述目的，本发明提供一种促进神经再生的免疫抑制剂FK506局部应用缓释膜片，该缓释膜片包括抑制剂FK506，其特征在于，该缓释膜片是将免疫抑制剂FK506植入缓释载体内而形成的柔性药膜。

缓释载体为可降解生物高分子材料，缓释载体优选聚乳酸(PLA)^[2]和聚乙醇酸(PGA)的共聚物(PLGA)，该共聚物是分子量为25000的甲氧基聚乙二醇-聚乳酸两嵌段共聚物。

缓释膜片是由免疫抑制剂FK506与缓释载体制成的粒径为544～545nm的纳米微球体组成，免疫抑制剂FK506与缓释载体按重量百分比1∶4混合而成。

本发明还提供了所述缓释膜片的制备方法，该方法包括如下步骤：

a、将聚乳酸PLA^[2]和聚乙醇酸PGA反应生成共聚物PLGA；

b、将40mg的共聚物PLGA溶于18ml 100％纯丙酮中，与10mg FK506药液在超声作用下混合，然后将上述混合溶液缓慢加入到50mL去离子水中，超声乳化20～40秒，用去离子水稀释至100mL，旋转蒸发除去有机溶剂，在室温下搅拌挥发其中的溶剂，经冷冻干燥后得纳米微球；

c、将步骤(b)得到的纳米微球制成长：宽：厚分别为1cm×1cm×0.2cm的药膜，内含10～30mg FK506。

本发明也提供了该缓释膜片的用途，该缓释膜片用作周围神经损伤修复的局部外用药物。