[发明专利]颗粒－基质

说明书

技术领域

本发明涉及一种组合物，其包含颗粒和可由至少两种前体自选择性反应形成三维网络而获得的基质。还提供制备所述组合物的试剂盒和方法。

背景技术

医疗器械诸如一般意义的植入物和牙科专用植入物如今被广泛应用。例如在骨折或者牙齿脱落情况下，在坚硬的组织结构需要被修复或者被替换时，它们已经变成很受重视的可能性。然而，这些植入物的成功强烈依赖于植入位点的充分支撑。如果在所述位点的骨质量(bone mass)不完善或者质地有缺陷，则需要骨修复和/或骨增强。存在各种各样的治疗用于重新获得完善的骨质量，包括使用不同来源、形状和尺寸的骨移植材料。

尽管存在骨质量和/或强度的系统治疗方法，但是在例如骨质疏松症中，仍难以按可靠并且可控制的方式实现骨生成(bone formation)。然而，局部骨生成对于只需在局部增加骨体积的情形，例如当放置牙科植入物时的充分治疗非常有益。

目前用于修复骨缺陷的方法包括不同来源的移植材料。该材料要么是合成的，要么源自天然。所使用的一类天然移植材料是自体骨。与源自天然(人、动物、植物、藻类等)的骨/类骨材料相反，自体骨材料不会引发强烈的免疫反应从而不被移植宿主排斥。然而，自体骨材料需要二次手术以获得骨，增大了在该位点不期望的感染和/或炎症的危险并且使治疗费用显著增加。而且，骨材料的去除至少暂时导致在该位点结构弱化并引起痛苦的治愈过程。

过去的几年间，变得越来越清楚的是各种生物活性因子的使用改善了骨修复和/或骨生长。也已经显示出应用这类因子的方法极大的影响它们的再生效果。尽管不断努力在研发用于所述因子的可控制地提供和释放的方法，但是这仍然是该领域中的普遍问题之一。

本领域中已经描述了用于组织自生长或者生物活性因子的释放的不同生物材料。

WO 00/44808公开了通过与共轭不饱和基团亲核加成反应而形成的聚合物生物材料，所获得的该生物材料呈水凝胶状态，可以用于诸如胶水或者密封剂以及作为组织工程和伤口愈合应用的支架。而且所述水凝胶在生理条件下快速降解。

US 5,626,861公开了可以用作移植材料的微孔基质的制造方法。该复合材料由溶解于有机溶剂如二氯甲烷或者氯仿的可生物降解和生物相容的聚合物然后与羟基磷灰石混合而成的混合物来形成。后者是颗粒状磷酸钙陶瓷。该材料具有尺寸范围在100-250微米之间的不规则的小孔。生物活性因子可以非共价结合于该复合材料中。

US 5,204,382描述了可注射的移植组合物，其包含与有机聚合物或者悬浮于液体载体的胶原蛋白混合的可生物相容的陶瓷基质。该陶瓷颗粒的尺寸范围在50微米-250微米之间。

US 6,417,247公开了聚合物和陶瓷基质。该组合物通常情况下为液体并且遇到某些刺激、例如温度升高时固化。

WO 2004/103421描述了具有固定形态的羟基磷灰石/二氧化硅材料。还描述了基于该羟基磷灰石/二氧化硅材料的非常多孔的骨替代材料。

WO 03/040235公开了用于控制细胞向内生长和组织再生的合成基质。该基质包含通过多官能前体形成的三维聚合网络。

WO 2004/054633描述了大孔合成陶瓷，其可以用于制备颗粒化的骨替代材料。

EP 0 324 425公开了用α-磷酸三钙和磷酸四钙中的至少一种制备医用骨假体的方法。

US 2004/0019132描述了用于制造骨移植替代品的方法和组合物。使用粉末压缩方法产生包含颗粒化骨材料如脱矿骨基质的成形产品。

WO 03/092760公开了作为用于组织工程学和骨移植材料载体的结构化复合物，其由大量的多孔性磷酸钙颗粒组成。

WO 2006/072622描述了补充基质(supplemented matrices)，其中包含可释放地加入的PTH，任选含有颗粒材料。

发明内容

如在这里所使用的，单词“聚合”和“交联”用于表示不同前体的相互连接以导致分子量的显著增大。“交联”还进一步表示支链，一般会生成三维聚合物网络。

“自选择”含义是该反应的第一前体A与第二前体B的反应比在该反应位点与混合物中存在的其它化合物的反应快很多，并且第二前体B与第一前体A的反应比在该反应位点与混合物中存在的其它化合物的反应快很多。该混合物可以包含其它生物材料，例如，药物、肽、蛋白质、DNA、RNA、细胞、细胞团聚体和组织。

“共轭不饱和键”是指碳-碳、碳-杂原子或者杂原子-杂原子的多重键与单键交替。这样的键能进行加成反应。