[发明专利]合成3－苄基甘油醇的新方法及其该化合物的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物3-苄基甘油醇新的合成方法，以及在制备二脂肪酰磷脂酰乙醇胺中的应用。

背景技术

脂质体最初是由英国学者Bangham将磷脂分散在水中进行电镜观察时发现的。磷脂分散在水中形成多层囊泡，每层均为脂质的双分子层，后来将这种具有类似生物膜结构的双分子小囊称为脂质体。1971年英国莱门等人开始将脂质体用于药物载体。从此脂质体作为一种靶向给药系统新剂型，开始引起全世界的关注。

磷脂在脂质体技术中起着重要作用，磷脂包括天然磷脂与合成磷脂。二脂肪酰磷脂酰乙醇胺(II)属于合成磷脂中的一种，其中式(II)化合物中的RCOO表示饱和脂肪酸，其中R为C₁₁、C₁₃、C₁₅、C₁₇的烷基。目前已经成为脂质体技术中应用的新辅料。3-苄基甘油醇(I)是二脂肪酰磷脂酰乙醇胺制备过程中重要中间体，它由异亚丙基甘油醇(III)与氯化苄反应，在分子中引入苄基，再脱丙酮保护，生成3-苄基甘油醇(I)，然后再进行酯化反应得到3-苄基二脂肪酰甘油酯，氢解脱苄后得到二脂肪酰甘油酯，最后与三氯氧磷、乙醇胺反应，水解开环得到化合物(II)，其中R为C₁₁、C₁₃、C₁₅、C₁₇的烷基。

在由异亚丙基甘油醇(III)合成3-苄基甘油醇(I)反应时，在文献Eibl，H.(Chem.Phys.Lipiod.41.1986.53-63)方法中，采用叔丁醇/叔丁醇钾体系，不仅需要加热回流，还需使用强碱催化，致使反应条件不温和，而在Bernard T.Golding.(Communications.6.1977.423-424)进行苄基保护的方法中，采用氢氧化钠水溶液加热至100度，并且剧烈搅拌，同时还需加入相转移催化剂苄基三丁基溴化胺，这就使得反应不仅处于高温，还必须加入相转移催化剂才能进行，导致反应条件复杂，原料成本增加，并且该方法收率很低。

发明内容

本发明目的是克服现有技术存在的反应条件复杂、操作繁琐、收率低等不足之处，提供一种化合物3-苄基甘油醇(I)新的合成方法。

本发明提供的技术方案是：

在无机碱存在的条件下，将异亚丙基甘油醇(III)溶于极性有机溶剂中，与卤化苄反应，生成苄基产物，然后苄基产物在甲醇、异丙醇或者四氢呋喃溶液中，与盐酸或者硫酸反应，得到3-苄基甘油醇。

反应式为：

以乙腈、二甲基亚砜、二乙基亚砜或甲基乙基亚砜做极性有机溶剂，加入异亚丙基甘油醇、卤化苄、无机碱，在一定温度下进行反应，温度范围在-10～100度之间，最佳范围是0～60度。反应时间为1～10小时，以2～6小时为反应最佳时间。催化用的无机碱选用氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾等，其中优选氢氧化钾、氢氧化钠。卤化苄选自氯化苄、溴化苄。异亚丙基甘油醇、卤化苄、无机碱、有机溶剂的摩尔体积比为1.0∶1.1～5.0∶0.5～8.0∶6.0～50，其中优选比为1.0∶1.1～3.0∶1.0～5.0∶10～40。

反应结束后用有机溶剂乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、乙醚、异丙醚或者甲基叔丁基醚萃取，减压浓缩，得到浓缩液在有机溶剂甲醇、异丙醇或者四氢呋喃溶液中，与盐酸或者硫酸反应，反应时间0.5～4小时，以0.5～2小时最好。异亚丙基甘油醇与甲醇、异丙醇或者四氢呋喃以及酸的体积比以1∶10～40∶5～8最好。反应完成后，用有机溶剂石油醚、正己烷、乙酸乙酯、二氯甲烷或者氯仿萃取，干燥，过滤，浓缩后得到3-苄基甘油醇。

本方法操作简单，采用无机碱，使后处理更为简便，浓缩后的液体不需进一步精制，即可直接用于下一步反应。

得到的式(I)化合物3-苄基甘油醇，再与脂肪酸、脱水剂与有机碱反应进行酯化反应得到3-苄基二脂肪酰甘油酯(IV)；

其中R为C₁₁、C₁₃、C₁₅、C₁₇的烷基，

然后在钯碳的催化作用下，3-苄基二脂肪酰甘油酯(IV)化合物氢解脱苄后得到二脂肪酰甘油酯(V)；

其中R如上述所定义，

最后在三乙胺存在的条件下，二脂肪酰甘油酯与三氯氧磷、乙醇胺反应，得到式(II)化合物。

本发明提供的化合物I的制备方法具有以下突出优点：