[发明专利]二脂肪酰磷脂酰乙醇胺的合成新方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种脂质体技术中使用的辅料二脂肪酰磷脂酰乙醇胺新的合成方法。

背景技术

脂质体最初是由英国学者Bangham将磷脂分散在水中进行电镜观察时发现的。磷脂分散在水中形成多层囊泡，每层均为脂质的双分子层，后来将这种具有类似生物膜结构的双分子小囊称为脂质体。1971年英国莱门等人开始将脂质体用于药物载体。从此脂质体作为一种靶向给药系统新剂型，开始引起全世界的关注。

磷脂在脂质体技术中起着重要作用，磷脂包括天然磷脂与合成磷脂。二脂肪酰磷脂酰乙醇胺(I)属于合成磷脂中的一种，其中式(I)化合物中的RCOO表示饱和脂肪酸，其中R为C₁₁、C₁₃、C₁₅、C₁₇的烷基。目前已经成为脂质体技术中应用的新辅料。在现有的合成式(I)化合物的路线中，都是采用Eibl，H.的合成方法，以D-甘露醇为起始原料，先合成异亚丙基甘油醇(III)，然后与氯化苄反应，在分子中引入苄基，再脱丙酮保护，生成3-苄基甘油醇(IV)。随后进行酯化反应得到3-苄基二脂肪酰甘油酯(V)。氢解脱苄后得到二脂肪酰甘油酯(II)，最后与三氯氧磷、乙醇胺反应，水解开环得到式(I)化合物。

由式(II)化合物合成式(I)化合物的方法有两种，在(Proc.Natl.Acad.Sci.USA.vol.75.1978.4074-4077)文献中，一种方法是采用三步反应，式(II)化合物先与三氯氧磷反应生成磷酰二氯，然后与乙醇胺反应生成环状物，最后水解开环得到式(I)化合物。另一种方法是采用四步反应，也是首先与三氯氧磷反应生成磷酰二氯，随后与乙二醇反应，得到的化合物再与溴化锂反应，生成磷脂酸溴化酯，最后与氨水反应得到式(I)化合物。这两种方法都存在反应繁琐，步骤太多等不足之处。

发明内容

本发明目的是克服现有技术存在的反应条件复杂、操作繁琐、收率低等不足之处，提供一种化合物二脂肪酰磷脂酰乙醇胺(I)新的制备方法。

本发明提供的技术方案是：

式(II)化合物经过两步反应，先与三氯氧磷反应，再与乙醇胺反应，生成式(I)化合物。反应式为：

其中R代表C₁₁、C₁₃、C₁₅、C₁₇的烷基。

在有机溶剂二氯甲烷、氯仿、三氯乙烯、四氢呋喃或者以上溶剂的混合溶剂中，在三乙胺存在的条件下，式(II)化合物与三氯氧磷发生反应。式(II)化合物与三氯氧磷、三乙胺之间的摩尔比最好在1∶1.1～2.5∶1.5～3.5，式(II)化合物与有机溶剂之间质量体积比在1∶6～12，反应温度控制在-10～50度，以-5～35度较好，一般在2～6小时之间即可反应完全。反应完全后过滤，滤液减压浓缩。在上述有机溶剂中，在三乙胺存在的条件下，浓缩后的产品与乙醇胺反应，式(II)化合物与乙醇胺、三乙胺的摩尔比为1∶1.1～3∶2～8，与有机溶剂的质量体积比在1∶3～10为好，控制温度在0～20度之间，反应10～50分钟，一般在15～40分钟即可反应完毕，然后过滤，减压浓缩就可得到式(I)化合物粗品，粗品用石油醚、环己烷或者正己烷进行精制，即可生成式(I)化合物。另外减压浓缩得到的固体经过水解也可得到式(I)化合物粗品，粗品经过重结晶，即可生成式(I)化合物。本方法步骤简单，简化了工艺，降低了生产成本。

本发明提供的式(I)化合物的制备方法具有以下突出优点：

1、本发明工艺不仅可以用于实验室内合成，更重要的是可以作为工业化生产的技术进行大规模生产。

2、在由式(II)化合物制备式(I)化合物时，本工艺合成方法简便，步骤较少，只有两步，极大的简化了工艺，降低了生产成本。

具体实施方式

通过下述实施例将有助于理解本发明，但不应构成对本发明的内容的限制。

实施例1：制备二硬脂酰磷脂酰乙醇胺