[发明专利]作为二肽肽激酶－IV抑制剂的N－取代硫吗啉衍生物及其医药用途

权利要求书

1. 式(I)化合物，其所有可能的异构体，其药学上可接受的盐，其溶剂化物或水合物，或其前体药物，

其中：

R1选自氢、氰基、卤素或者三氟甲基；

A为氨基酸，所述氨基酸侧链至少含有一个官能团；

B为以共价键与A侧链官能团相连接的化合物，选自由0-5个氨基酸组成的多肽。

2. 根据权利要求1的化合物，其中通式I中的A为α-氨基酸，优选天然α-氨基酸。

3. 根据权利要求1的化合物，其中通式I中的A为非天然氨基酸。

4. 根据权利要求1的化合物，其中通式I中的A选自亮氨酸、缬氨酸、甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、色氨酸、丝氨酸、酪氨酸、半胱氨酸，优选缬氨酸。

5. 根据权利要求1的化合物，其选自：

(R)-3-氰基-4-(2-氨基-3-甲基-丁酰基)硫吗啉盐酸盐；

(R)-3-氰基-4-(2-氨基-4-甲基-戊酰基)硫吗啉盐酸盐；

或其所有可能的异构体、可药用盐、溶剂合物或水合物或前体药物。

6. 权利要求1-6任一项的化合物的制备方法，该方法包括使经过BOC保护的A与(R)-3-酰胺硫吗啉按下式进行反应：

其中，A为氨基酸，所述氨基酸侧链至少含有一个官能团。

7. 权利要求6的方法，其中该方法中的关键中间体(R)-3-酰胺硫吗啉如下制备：在水中并在缚酸剂碱作用下，使式IV化合物进行立体选择性关环得到式III化合物：

然后，使式III化合物经氨化作用转变成(R)-3-酰胺硫吗啉。

8. 药物组合物，其含有式(I)化合物，或其所有可能异构体、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或水合物或其前体药物以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。

9. 权利要求1的化合物用于制备二肽肽激酶IV抑制剂的用途。

10. 权利要求1的化合物用于制备治疗和/或预防与二肽肽激酶IV相关疾病的药物的用途，所述与二肽肽激酶IV相关疾病包括但不限于糖尿病(尤其是II型糖尿病)、高血糖症、X综合征、高胰岛素血症、肥胖症、动脉粥样硬化以及各种免疫调节性疾病。