[发明专利]一种光学活性的3－氨基－N－环丙基－2－羟基己酰胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及的是一种作为医药中间体的化合物的制备方法及该方法中使用的中间体，具体来说，本发明涉及的是光学活性的3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺的制备方法及其中间体。

背景技术

本发明所涉及的光学活性的3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺是制备抗病毒药物等医药产品的重要中间体，例如该化合物可用来合成抗丙肝药物(文献WO2006018369A)。

专利WO2005058821A中报道的合成方法如下：

将化合物A与N，O-二甲基羟胺盐酸盐、BOP(卡特缩合剂)、N-甲基吗啉反应得到产物B，化合物B继续与氢化铝锂反应得到产物C，化合物C与异腈类化合物、醋酸反应得到产物D，化合物D在四氢呋喃、甲醇的水溶液中与氢氧化锂反应得到产物E，化合物E在二氧杂环己烷的溶剂中与盐酸反应得到产物F。

该路线所用到的原料L型正缬氨酸，价格相当昂贵，化合物B到化合物C的反应需要用到氢化铝锂进行还原，该试剂价格十分昂贵，并且工业化操作很不理想。化合物C到化合物D的反应使用的是环丙异氰酸酯，该试剂不容易买到，同时该专利未对产物进行拆分。同时在WO0218369A的专利中也提到一条类似的路线，这条路线仅仅避免了WO20050588821A所示技术中使用到的异氰酸酯这一不常见原料的问题，该路线还是存在使用氢化铝锂等昂贵试剂，未对产物进行拆分的问题。

专利WO2007083620A中报道的合成方法如下：

将化合物G与NHP₁P₂反应得到产物H，化合物H与氢卤酸反应脱去保护基团得到化合物I；

其中：R为C1-C6的烷基或取代烷基、C7-C15的芳基或取代芳基；P1、P2可独立的代表氢、C1-C6的烷基或取代烷基、C7-C15的芳基或取代芳基、羧基；P3、P4可独立的代表氢、氨基保护基、邻苯二甲酰。

该专利利用文献的方法制备得到光学纯的羟基氨基酸，之后利用接肽的方法成酰胺，之后再还原并成盐。整个工艺与相关文献具有很大的类似性，只不过类似文献中的羟基氨基酸不是光学纯的。这种方法要用到价格十分昂贵的HOBT以及EDC等试剂，不适合工业化的大规模生产，并且制备光学纯的羟基氨基酸也相对来说较为困难，因此实用性不是很大。

综上所述，现有的制备方法都存在着成本高、原料不易得到、工业化生产困难、工艺相对复杂等问题。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种反应条件温和、原料易得、适合工业化生产、成本低、操作简单、环保的合成光学活性的3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺的新方法。以及用于该方法中的新中间体。

为此，本发明提供了一种制备式I光学活性的3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺(其构型为(R，R)或(S，S))的方法，

    式I

该方法合成步骤如下：

(1)在氧化剂存在下将式II化合物：

    式II

进行环氧化反应，得到式III化合物：

    式III

(2)在酸存在下，式III所示化合物与叠氮化合物进行开环反应，得到式IV化合物：

    式IV

(3)还原式IV化合物，得到式V化合物：

    式V

(4)拆分式V化合物，得到式I化合物。

本发明方法的反应方程式如下：

    式II                       式III

    式IV                       式V

    式I

在本发明上述方法的步骤(1)中，用于所述环氧化反应的氧化剂优选为过氧乙酸、双氧水、间氯过氧苯甲酸或过碳酸钠。该环氧化反应中使用的溶剂可以是水或有机溶剂或其混合物(例如醇-水混和溶剂)，所述有机溶剂可以是醇类(例如乙醇等)、卤代烃(例如二氯甲烷、氯仿等)，该反应在-20℃-+85℃进行，氧化剂与式II化合物的用量摩尔比为1.0-10.0∶1。必要时，该氧化反应中可以加入钨酸钠和/或季铵盐用来促进反应。反应后采用常规后处理方式譬如提取等方式纯化产物。