[发明专利]一类具有曼尼希碱结构的化合物及在制备治疗和/或预防白血病药物上的应用

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及一类具有曼尼希(Mannich)碱结构的化合物在制备 预防或/和治疗白血病(特别是人和温血动物)症状或疾病的药物中的应用。

背景技术

白血病是指因人体内白细胞异常增生并浸润全身各组织，在血液中有幼稚白细胞出现 而形成的血液系统恶性肿瘤疾病。统计资料显示，白血病已成为一种常见病，是危害人类 生命的十大恶性肿瘤之一，也是20岁以下青年死亡的主要病因之一.

白血病按细胞学分类有三种表现形式，即粒细胞性、淋巴细胞性和单核细胞性的恶性 肿瘤；若按照病程的急缓程度和白细胞成熟度分类，又可分为急性白血病和慢性白血病。 显微镜下观察，病人血象中有大量的白血球，骨髓不呈现正常红色而是深绿色。白细胞的 临床表现多为贫血、出血、发热、盗汗并伴有淋巴结肿大、肝脾肿大等。目前普遍认为， 白血病发病机制复杂，涉及到染色体易位、融合基因及融合蛋白的形成、基因拷贝数的改 变、癌基因的活化、抑癌基因的失活等。

传统的临床治疗，多是在确诊为不同类型的白血病之后，要么以抗肿瘤药物、糖类皮 质激素、中草药等药物的化学治疗，要么采用放射疗法、免疫疗法治疗或骨髓移植，或者 施以联合治疗。

白血病的化学治疗一直是医学和药学研究的重点领域。1940年代，人们化学合成了抗 叶酸代谢药甲氨蝶吟(methotrexate，MTX)，它对处于对数生长期的快速增殖细胞有强效杀 伤作用，还可穿过血一脑、血一睾等屏障而彻底杀伤白血病细胞；该药毒副作用较大，有 严重的骨髓抑制作用和肝肾毒性，甚至可致病人死亡(Freireich E.Leukemia，1998，12(suppll)：56-66)。1950年代到1960年代是抗白血病药物研究发展最快的时 期，其代表药物有抗代谢药6-巯基嘌呤(mercaptopurine，6-MP)，DNA模板插人剂柔红霉素 (daunotubicin，DNR)，微管蛋白抑制剂长春新碱(vincristine，VCR)和激素类药物泼尼松 (predinisone，PRED)，氢化可的松(hydrocortisone，HC)、地塞米松(dexamethasone，DM)等。 6-MP主要作用于细胞的S期，对G1期也有延缓作用。DNR是细胞周期非特异性药物，可以 直接插人DNA分子之中，损害DNA模板功能，影响DNA、RNA的合成。VCR是从植物长 春花中提取的一种能与微管蛋白结合的生物碱，它可抑制微管蛋白的聚合，阻止细胞的有 丝分裂；同时，它还可抑制细胞膜类脂质合成，抑制氨基酸在细胞膜上的运转，干扰蛋白 质代谢及抑制RNA聚合酶的活力；另外，它还可通过将肿瘤细胞生长周期阻断于有丝分裂 期而使细胞分裂同步化，因此与其他抗肿瘤药物联用时疗效增加，故常被用于联合化疗方 案中(曹荣月，钱之玉，刘景晶，王学军.药学进展，2003，27(6)：345-349)。

1960年代，人们发现来源于细菌的L一天冬酰胺酶(L-asparaginase，L-ASP)能够抗人类 白血病，1970年代应用于临床逐步成为治疗儿童急性淋巴细胞白血病(acute lymphoma leukemia，ALL)的主要化疗药物之一。1980年代，Enzon公司以聚乙二醇化学修饰L-ASP， 开发出新药Pegaspargme(培天冬酰胺酶)，于1994年被FDA批准，在美国以Oncaspar商品名 上市用于临床(Enzon inc.Drugs Fut.，1994，19(9)：838-840)。临床研究表明，Oncaspar不仅生 物稳定性优于L-ASP，而且大大降低了蛋白质的免疫原性，应用中还未发现Oncaspar与其他 抗肿瘤药物产生交叉耐药性。