[发明专利]温度敏感三嵌段共聚物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属高分子药用材料和医药技术领域，具体涉及到温敏三嵌段共聚物的制备，以及该聚合物在局部温度导向药物靶向传递系统中的潜在应用。

背景技术

温度敏感型聚合物在药物缓释注射给药系统中有着广泛的应用，其中聚乙二醇-聚丙交脂-乙交脂-聚乙二醇(PEG-PLGA-PEG，美国专利NO.6 117 949，)和聚丙交脂-乙交脂-聚乙二醇-聚丙交脂-乙交脂(PLGA-PEG-PLGA，美国专利NO.6 004 573，中国专利公开号200510046409.8)是近年来研究得比较多的两类生物可降解的温度敏感三嵌段聚合物。在温度低于体温时，该类聚合物材料可直接溶于水，形成自由流动的溶胶，而在体温下，会形成稳定的半固态的水不溶性凝胶。从而，利用此类温敏聚合物为药物载体材料，在注射部位升至体温时，药物可以从凝胶中缓慢释放出来，且缓释时间可维持4-6周左右。

然而，到目前为止国内外研究者只将重点放在利用此类温敏聚合物的溶胶-凝胶相转变来实现药物的缓释(美国专利No.6 541 003，美国专利No.7 153 520，中国专利公开号200610070969.1)。而忽略了对凝胶-溶胶的相转变在药物传递系统中的研究。随着对于有效利用药物、获得最优治疗效果，且不产生任何毒副作用的需求，药物靶向传递越来越多地受到人们的重视。事实上，由于机体局部炎症或癌变组织会引起机体局部温度差异，这种差异本身就为温度导向的靶向给药提供了定向诱因。同时也可以利用局部定点加温的技术来实施温度导向。若此类温敏聚合物的凝胶-溶胶相转变温度能满足局部温度导向药物靶向的临床应用上的要求，在实现温度导向的局部靶向给药中有着潜在的优势。

发明内容

本发明的目的是提供一种温度敏感型三嵌段共聚物的制备方法，同时所制备出的温度敏感聚合物，其凝胶-溶胶的相变温度需要满足局部温度导向药物靶向的临床应用上的要求，即高于人体生理温度，同时也在人体所能承受的范围内，从而用于在局部温度导向的药物靶向给药系统中。

本发明的技术方案如下：温度敏感三嵌段共聚物的制备方法，其特征是，步骤如下：

(a)将分子量为1000和分子量为1500的聚乙二醇，以1∶1的质量比，加到三颈瓶中，在氮气保护，机械搅拌下160℃反应2h；

(b)保持温度不变，加入D，L-丙交酯和乙交酯反应30min；

(c)停止搅拌并且加入引发剂；

(d)将反应混合物在氮气保护下150℃反应8h；

(e)粗产品溶于冰水中，待完全溶解后，置于80℃加热沉淀，去上清液，重复三次；

(f)干燥后制得温敏三嵌段共聚物。

其中步骤(c)中所述的引发剂为二乙基己酸亚锡。

其中步骤(f)中所述的干燥为冷冻干燥。

本发明的优点在于：制备出一种温度敏感三嵌段共聚物，其凝胶-溶胶的相变温度(40℃-44℃)满足局部温度导向药物靶向的临床应用上的要求，即高于人体生理温度，同时也在人体所能承受的范围内。以此聚合物为药用材料，与药物混合，制成微胶囊、微粒和纳米粒等制剂，用于药物靶向传递系统中。给药系统由温敏聚合物溶液与药物混合，药物可以全部或部分溶解在聚合物溶液中，给药后在正常体温下在体内形成凝胶，而在病变组织部位通过局部加热使其形成溶液从而释放。即基于聚合物的水溶液会经历从溶胶-凝胶-溶胶的转变。记溶胶-凝胶的转变温度为T₁，凝胶-溶胶的转变温度为T₂。满足T₁低于或等于人体正常体温(37℃)，T₂高于人体正常体温但不超过人体可承受的最高温度(44℃)，则可通过局部加热使病变组织部位高于其他正常部位，从而实现基于温度导向的药物靶向传递。

附图说明

图1是聚合物在不同浓度下的相变图。

具体实施方式

实施例1

PEG1000和PEG1500(质量比1∶1)160℃在氮气保护，搅拌下三颈瓶中干燥2h，加入D，L-丙交酯和乙交酯(摩尔比3∶1)30min后，停止搅拌，加入两滴二乙基己酸亚锡，150℃氮气保护下反应8h.粗产品溶于冰水中，待完全溶解后，置于80℃加热沉淀，去上清液，重复三次。冷冻干燥后，即得PLGA-PEG-PLGA。

实施例2

实施实例1中得到的聚合物制备成质量分数为10wt％-25wt％的水溶液，每升高1℃观察溶液的胶凝状况。并测定每个具体温度时，样品保持稳定20min。当聚合物的水溶液在试管里倒转时1min内保持不流动，被认为形成凝胶。图1是聚合物不同浓度的相转变图。