[发明专利]一种含脱色剂、维A酸和皮质类固醇的乳膏的制备方法

说明书

技术领域：

本发明属于药物制剂的制备方法领域，具体涉及含有氢醌、维A酸、皮质类固醇物质及它们衍生物的乳膏的制备。

技术背景：

黄褐斑也称肝斑，又称“蝴蝶斑”，是一种常见色素增多性皮肤病，好发于面部阳光照射部位，如面颊、前额、上唇、鼻和颏。黄褐斑呈蝶形分布，主要特征是色素对称性过度沉着，形状不规则，颜色为浅到棕色。

黄褐斑发病机理复杂，真正发病原因目前尚不十分清楚。一般认为黄褐斑是一种因体内多种原因造成的微循环功能失衡，色素代谢紊乱，表现于面部的一种慢性功能性疾病。该病发病较慢，逐渐形成，有的达数年之久才形成肉眼能见的斑。黑色素的生成与酪胺酸酶的活性成正比，酪胺酸酶的活性越高，生成的黑色素就越多。人面部的表皮最薄，毛细血管最丰富，因此当器官或脏腑出现生理功能紊乱时，色斑的形成就会表现于面部。此外，长期紫外线照射，化妆品的滥用，内分泌失调，体内酸碱平衡失调也会引起黄褐斑的产生。

黄褐斑发病人群以女性为主，并以结婚以后的妇女发病率最高。据统计在我国，黄褐斑的发病率为10％左右。虽然黄褐斑不痛不痒，也不影响机体的健康状况，但由于它长在面部，极大地影响了女性的容貌美。特别是随着社会进步，经济文化水平的提高，越来越多的女性已把容貌美视为最重要的一个环节，黄褐斑已成为最困扰女性的美容问题之一，其困扰程度仅次于肥胖。

氢醌又称对苯二酚，是最常使用的一种脱色剂，可调配于霜剂或洗剂中，广泛用于治疗黄褐斑、雀斑和皮肤色素沉着。氢醌能抑制黑色素小体形成并促进其分解，其脱色机制认为是：(1)氢醌作为酪氨酸酶(TYR)的底物较酪氨酸本身更为合适，其脱色机制与竞争TYR活性有关；(2)另一观点认为氢醌脱色实质是TYR介导的细胞毒作用。氢醌分子小，易扩散入色素细胞的黑素小体，作为酪氨酸酶的抑制剂，可阻断黑素生成途径的一个或多个步骤。同时，氢醌在酪氨酸酶作用下被氧化生成有毒性的半醌基物后使细胞膜脂质发生过氧化，细胞膜性结构被破坏，导致细胞死亡。不同浓度氢醌，其脱色的机制可能不同，低浓度时以抑制酪氨(酸酶)活性为主，高浓度主要是细胞毒作用。所以临床上多用1.5％～4％浓度。＞5％的浓度有可能造成不可逆性皮肤白斑的危险。

由于氢醌化学性质不稳定，现在开发了氢醌的酯类衍生物：氢醌酯，氢醌酯性质比氢醌稳定，如氢醌单羧酸酯类(Hydroquinone Monoester)：像氢醌单乙酯、氢醌单油酸酯、氢醌单硬脂肪酸酯、氢醌单戊酸酯、氢醌单丙酸脂等，氢醌双羧酸酯(hydroquinone diester)像氢醌双乙酯、氢醌双油酸酯、氢醌双硬脂肪酸酯、氢醌双丙酸脂等。不同浓度的氢醌酯其脱色机制可能不同，低浓度时以抑制酪氨酸酶活性为主，高浓度时主要是细胞毒作用。氢醌单脂肪酸酯的脂肪酸链碳原子数＞3时，稳定性良好；碳原子数＜8时，易为皮肤吸收，在皮肤内可迅速地被水解而释放出氢醌发挥脱色作用，其水解速率随脂肪酸链增长而减慢。它们可视为氢醌的前体药物。

熊果苷(Arbutin)，又称为植物性氢醌配糖体(phytohydroquinone glueosidel)，是氢醌的一种天然存在形式，是从从杜鹃花科熊果属植物熊果的叶中分离出来的具有脱色作用的天然活性单体物质。它通过对黑色素细胞的细胞毒性作用和对酪氨酸酶的阻碍机制，抑制黑色素形成。本品除具有美白亮肤之功效外，还起到营养皮肤、嫩肤防皱等作用，给皮肤以纯天然的呵护，而且与氢醌相比化学性能稳定，细胞毒性小，使用安全，因此，被认为是21世纪祛斑美白的主要原料药。

熊果苷还具有镇咳、祛痰、抗炎、抗菌等生理活性，因而被用作镇咳药物和尿道消毒剂等使用，在国外亦作为食品补充剂使用，有着一定的临床应用潜力。

传统的熊果苷产品使用的是β-熊果苷，其化学名为4-羟苯基-β-D-吡喃葡萄苷。而现在日本学者通过研究比较，发现α-熊果苷抑制酪氨酸酶的强度和安全性大大优于目前正逐渐被广泛使用的β-熊果苷。α-熊果苷是β-熊果苷的差向异构体，其化学名为4-羟苯基-α-D-吡喃葡萄糖苷，其氧苷键在空间的方向与β-熊果苷的方向相比正好相反。试验显示，α-熊果苷抑制酪氨酸酶的强度为β-熊果苷的10倍，并且强于目前其他美白活性成分，如采用酵母菌培养的曲酸和维生素C等。在较高浓度下α-熊果苷未见抑制细胞的生长，而相同浓度的β-熊果苷则出现了有效的抑制，显然α-熊果苷比β-熊果苷具有更高的安全性。总之，α-熊果苷的有效性和安全性均比β-熊果苷高。