[发明专利]非索菲那定的中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种非索菲那定的中间体4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-丁酰基]-α，α-二甲基苯乙酸的合成方法。

背景技术

(±)-4-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐，药物名非索菲那定(Fexofenadine)，专治季节性过敏性鼻炎、慢性突发性风疹。该药是特非那定(Terfenadine)的活性代谢产物，其主要优点是去除了其母体药物特非那定的心脏毒性。非索非那定是具有选择性拮抗外周H1受体作用的抗组胺剂，其对映异构体都显示出大约均等的抗组胺作用。它是由关键中间体4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-丁酰基]-α，α-二甲基苯乙酸还原和盐酸成盐而得。

目前，有关非索非那定的中间体4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-丁酰基]-α，α-二甲基苯乙酸的合成方法主要有：

美国专利US4254129的路线如下：

该路线为起始专利路线，优点是路线短，缺点是以α，α-二甲基苯乙酸乙酯与4-氯丁酰氯经傅克反应生成2-(4-(4-氯-1-氧代-丁基))苯基-2-甲基丙酸乙酯，邻对位产物难以分离纯化(邻对位比为85％∶15％)，导致成本增高、工业化比较困难。

美国专利US6348597路线如下：

虽然该方法改进了US4254129的方法，使得邻对位比例有所提高(90∶10)，但是还是使得分离成本偏高。

世界专利WO9321156的方法如下：

该工艺将α，α-二甲基苯乙酸乙酯经LiAlH₄还原、酯化生成中间体2-苯基-2-甲基丙醇乙酸酯，经付克反应、缩合、水解、氧化、还原制得产品，其优点在于解决了邻对位产物问题，不足是路线长(8步反应)，还原用氢化锂铝，成本高，且只能小批量生产，工业化困难。

世界专利WO02/102776报道的方法是：

该路线通过用丁二酸酐和α，α-二甲基苯乙酸乙酯进行付克反应，虽未能解决路线US4254129和US6348597的邻对位产物的控制问题，但将邻对位产物通过成盐精制纯化，使得中间体纯度得到提高，解决了质量问题，但损失了收率，且路线长，总收率低成本高。

美国专利US6242606路线如下：

该路线是一条工业化可行的路线，利用已经工业化且成本低廉的原料苯和甲基丙烯醇乙酸酯合成中间2-苯基-2-甲基丙醇乙酸酯后，利用苯乙醇的邻对位定位效应，和引入两个甲基增加空间位阻，使得对位产物增加，邻位产物比例较少，解决了产品纯度问题；经水解、氧化剂合成中间体2-(4-(4-氯-1-氧代-丁基))苯基-2-甲基丙酸(iv)，在酸催化下催化下酯化合成2-(4-(4-氯-1-氧代-丁基))苯基-2-甲基丙酸乙酯，然后在碱性条件下缩合得中间体4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-丁酰基]-α，α-二甲基苯乙酸乙酯；硼氢化钠还原生成中间体(±)-4-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，a-二甲基苯乙酸乙酯，水解成盐酸盐即得盐算非索非那定。该路线最大的问题在于反应得到关键中间体2-(4-(4-氯-1-氧代-丁基))苯基-2-甲基丙酸(iv)后，还要经过酯化、缩合、还原、水解、成盐四个单元反应，由于酯化反应可逆收率一般都在70～85％，使得整个路线总收率只有28％左右。

发明内容

本发明的目的就是为了解决上述US6242606的工艺中合成非索非那定，(±)-4-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐过程中，必须将2-(4-(4-氯-1-氧代-丁基))苯基-2-甲基丙酸(iv)酯化后才能进行缩合反应，而后还要进行水解，增加两步反应的使总路线变长，收率降低成本升高的问题。

为达到发明目的本发明采用的技术方案是：

一种结构如式(v)所示的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-丁酰基]-α，α-二甲基苯乙酸的合成方法，所述方法如下：

(1)用原料苯和甲基丙烯醇乙酸酯经AlCl₃催化进行付克烷基化反应合成中间2-苯基-2-甲基丙醇乙酸酯(i)；