[发明专利]一种二羟基-2-氮杂双环［2.2.1］庚烷-3-羧酸衍生物及制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种二羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸衍生物及制备方法，特别是6，7-二羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸及衍生物及制备方法。

背景技术：

桥环类结构将关键的药效团单元连接起来或整合到其刚性结构中，形成具有特殊空间构型构象的分子，能匹配生物体内不同生物大分子的空间结构，产生不同的生物活性或效用，很多化合物的具有不同生物活性，所以具有广阔的应用价值，特别是在药物研究过程中作为模板化合物。含有2-氮杂双环结构的桥环化合物被很多的实验证明具有各种各样的生物活性，以下部分为部分专利和文献中已经公开的并与本发明技术密切相关的一些示例。

专利WO2005042533报道了含有氮杂双环的的2-氰基四氢吡咯酰胺类化合物式A作为二肽肽酶-IV(DPP_IV)的抑制活性性和作为二肽肽酶-IV(DPP_IV)相关疾病的药物成分，特别是作为非胰岛素倚赖的糖尿病(NIDDM)。

专利US5260293j报道了吡嗪，哒嗪，嘧啶的氮杂双环衍生物式B能够激动中枢神经的蕈毒碱乙酰胆碱受体，因而可用于治疗中枢神经或精神性疾病，如，早老性痴呆症，运动机能亢奋，癫狂等。

专利US5583140报道双环化合物式C具有尼古丁受体激动特性或者增加神经传导物的分泌等生物活性，从而可以用于中枢神经紊乱性疾病，或者能够增加患者的尼古丁受体，保护神经细胞。

WO2006096807报道了如图的氮杂双环化合物式D是整合素α4受体的拮抗剂，特别是α4β1和α4β7受体的拮抗剂，这些化合物可用于治疗整合素α4受体的拮抗剂相关的疾病，如发炎，自身免疫性疾病，或细胞增生性病变。

EP0978280报道了如图的氮杂双环化合物式E是尼古丁乙酰胆碱受体激动剂，因而可用于治疗神经退行性疾病如，早老性痴呆症，帕金森症，以及镇痛等。文献J.Med.Chem.；EN；34；1；1991；140-151报道化合物式F的类似物是5-HT3受体拮抗剂，而临床上有大量的运用于癌症化疗呕吐的药物是5-HT3受体拮抗剂，而且这类拮抗剂还有潜在运用于偏头痛，精神分裂症和焦虑症.

J.Med.Chem.；EN；40；12；1997；1906-1918.，报道这一系列的氮杂双环化合物式G能够抑制人白细胞弹性蛋白酶，和脂质过氧化，从而阻止由于肺气肿，呼吸困难，组织纤维化导致的肺部损伤。Bioorg.Med.Chem.Lett.；EN；7；15；1997；1989-1994.报道化合物式H抗心律不齐活性，同时是钾和钙通道阻止特性。Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 11(2001)2597-2602.报道了结构式I为促性腺激素释放激素(GnRH；or LHRH)的非肽类受体拮抗剂，可望用于治疗激素依赖的癌症，子宫内膜异位，子宫纤维瘤等。

Bioorg.Med.Chem.Lett.；EN；14；3；2004；591-596.氮杂双环氨基酸磺县酰胺化合物式J是整合素α4受体的拮抗剂，特别是α4β1和α4β7受体的拮抗剂，这些化合物可用于治疗整合素α4受体的拮抗剂相关的疾病，如发炎，自身免疫性疾病，或细胞增生性病变。

Bioorg.Med.Chem.Lett.；EN；15；15；2005；3501-3505.报道化合物式K是melanocortin-4 receptor(MC4R)选择性激动剂，可望用于肥胖症或者性功能障碍的治疗。

在专利WO2003/006490中报道，化合物式L可作为HCV蛋白酶抑制剂，具有抗肝炎的生理活性。Bioorg.Med，Chem.Lett.2003，13，3867报道化合物M是FKBP的配体，该类配体在神经保护和神经褪行性疾病中有巨大的作用。Bioorg.Med，Chem.Lett.2004，14，6107报道桥环化合物式N是Androgen受体和Bioorg.Med，Chem.Lett.2004，14，6107报道桥环化合物式O是Vasopressin受体拮抗剂等。