[发明专利]用于减轻痉挛状态的体征和症状的方法

说明书

技术领域

本发明提供了一种用于减轻痉挛状态的体征和症状的方法。特别是，本发明提供的用于减轻痉挛状态的体征和症状的方法包含每日口服一次巴氯芬的控制药物释出系统。

发明背景

巴氯芬是公认的抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)的类似物，化学名称为4-氨基-3-(4-氯苯基)-丁酸。它是通过突触前和突触后通道起作用的GABA激动剂。作用的基本部位是脊髓，在此巴氯芬减少兴奋性神经递质的释放。它用于帮助松弛身体的特定肌肉。巴氯芬缓解由医学问题例如多发性硬化症、脑性麻痹或脊柱的特定损伤或疾病导致的肌肉的痉挛、绞痛和硬化。世界公认其可用于减轻由多发性硬化症引起的痉挛状态的体征和症状，特别是减轻曲肌痉挛和伴行疼痛、阵挛和肌强直。

巴氯芬的吸收和消除具有广泛的个体差异，但是平均来说在口服给药后可被快速广泛吸收。巴氯芬的血浆消除半衰期大约是3.5小时(范围是2-6小时)。巴氯芬主要通过肾以未改变的形式排泄出去，尽管15％是在肝中代谢的。常规巴氯芬治疗包括速释片剂给药，例如10mg或20mg速释片剂日服三次。剂量范围的分次剂量为30mg-100mg/天。巴氯芬在美国还可用作长期注射剂通过鞘内途径以快速灌注方式试验剂量(通过脊椎导管或腰椎穿刺)给药，并且可作为食品和药物管理局批准的植入泵特别用于巴氯芬注射至鞘内的给药。

如本文所用的术语“速释巴氯芬片剂”意为巴氯芬片剂在胃液中分解随后迅速释放巴氯芬至胃液中。速释巴氯芬片剂的频繁给药导致血浆浓度波动产生峰和谷，其中峰处伴有副作用，例如困倦(镇静作用)、头晕和肌无力，谷处导致不能充分控制肌肉痉挛。像困倦和肌无力的副作用被认为是处方医师增加剂量获得最佳治疗的主要阻碍。用常规巴氯芬治疗是一般考虑的措施，需要频繁施用药物。具有医疗疾病的患者中已报道有15-85％的人不配合药物治疗。尽管许多因素与药物治疗不配合相关，但是普遍认为医师开的药的剂量次数最少有助于促进药物配合治疗。与常规巴氯芬治疗具有同样治疗效果的日服一次或日服两次(b.i.d.)剂量制剂将大大提高患者对治疗的配合。这样还将增加治疗成果，因为更多的患者将坚持治疗计划。

然而，现有技术已教导超过8小时的延迟释放巴氯芬的可控的、持续的或改良的释放系统可能不合适。Merino等人，Proc.Eur.Congr.Biopharm.Pharmacokinet.，3rd(1987)，2，564-73描述了在大鼠小肠中巴氯芬肠吸收的研究。此文献推断在人临床实践中不适于为了获得的更好治疗反应而施用此药物的缓释剂型或使用增加了剂量的巴氯芬。

Merino等人，Biopharmaceutics and Drug Disposition(1989)，10(3)，279-97也描述了在大鼠小肠中巴氯芬的肠吸收的研究。作者建议当稳态需要较高血浆浓度时应在较短间隔施用常用剂量巴氯芬，以及应当避免超过8小时的巴氯芬缓释制剂。