[发明专利]杂环硼酸化合物

说明书

本申请是申请日为2004年11月12日的申请号为200480037257.9(PCT申请号：PCT/US2004/037820)、发明名称为“杂环硼酸化合物”的分案申请。

技术领域

本发明涉及硼酸化合物及其作为脯氨酸/丙氨酸后切割氨基二肽酶(post-proline/alanine cleaving amino-dipeptidase)的抑制剂的用途。本发明还涉及使用这种抑制剂以治疗DPP相关疾病的方法。因此，本发明在医药化学、药理学以及医学技术领域中具有应用。

背景技术

二肽基肽酶(DPP)是属于脯氨酸/丙氨酸后切割氨基二肽酶组的丝氨酸蛋白酶族。虽然还不能全面解释DPP的生理学作用，但是它们已经被牵涉到多种疾病状态中。例如，DPP-IV仅仅催化来自具有N端基倒数第二的脯氨酸或丙氨酸的蛋白质的N-端基二肽的释放，并且DPP-IV被认为在空腹血糖受损(IFG)和糖尿病中起着重要作用。具体地，DPP-IV涉及葡萄糖代谢的控制，这是由于它的底物包括促胰岛激素、胰高血糖素类肽-1(GLP-1)和胃抑制肽(GIP)，这些物质通过去除它们的两个N-端氨基酸而灭活。

DPP-IV的合成抑制剂的体内给药防止GLP-1和GIP的N-端降解，导致这些激素的更高血浆浓度、增加的胰岛素分泌以及由此改善的葡萄糖耐受性。因此，这种抑制剂被建议用于治疗II型糖尿病患者，II型糖尿病是一种特征在于降低的葡萄糖耐受和胰岛素耐受的疾病。

因此，存在对可用于抑制DPP例如DPP-IV的化合物的需求。

发明内容

本发明提供在治疗疾病中有效的DPP抑制剂，所述疾病可通过DPP的抑制来调节或正常化。更具体而言，本发明涉及抑制DPP-IV的含硼酸的杂环化合物及其衍生物。

具体实施方式

本发明提供式I的化合物：

包括其全部对映异构体、非对映异构体、溶剂合物、水合物和药学上可接受的盐，其中：

n为1-3；

X为CH₂、S、O、CF₂或C(CH₃)₂；

Z为H、卤素、羟基、(C_1-6)烷氧基、(C_1-12)烷基、(C_3-12)环烷基、苯基或杂芳基；其中苯基和杂芳基任选地用R⁷单取代或独立地多取代；

R⁷是卤素、(C_1-10)烷基、(C_1-10)烷氧基、(C_1-10)烷基氨基、(C_1-10)二烷基氨基、苯甲基、苄氧基、羟基(C_1-6)烷基、羟甲基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、N-羟胺基、氰基、羧基、乙酰氨基、羟基、氨磺酰基、亚磺酰氨基或氨基甲酰基；

任选地，X和相邻环碳以及Z一起形成稠合环丙基；和

任选地，在含X的环中有一个键是双键；

R¹和R²独立地或一同是氢、硼酸保护基或能够在生理pH值水溶液中或生物流体中水解为羟基的基团；和

CRⁱRⁱⁱ可以存在或不存在，并且

当CRⁱRⁱⁱ存在时，Rⁱ、Rⁱⁱ、R³、R⁴和R⁵选自(aa)或(bb)：

(aa)：Rⁱ、Rⁱⁱ、R³和R⁴是氢；和R⁵是氢、(C_1-12)烷基或(C_3-12)环烷基；