[发明专利]盐酸多佐胺中间体新的合成方法

权利要求书

1.制备下式化合物I的方法，：

式(I)

式中R代表：烷基，(CH₂)n-，其中n＝1～3，特别地，当n＝1时，为目标产物(S)-6-甲基-2- 磺酰氯基-5，6-二氢-4H-噻吩[2，3b]硫代吡喃-4-羰基。

包括步骤：

(a)由下述式II化合物与式III化合物通过反应生成化合物V

(b)化合物V经手性拆分，生成化合物VI

(c)化合物VI经取代，关环等反应，最终得到目标产物I

2.权利要求1的方法，其中步骤a，制备得到化合物V

式V

式中R代表：烷基，(CH₂)n-，其中n＝1～3，特别地，当n＝1时，目标化合物为3-(2-巯基 噻吩)丁酸。

3.权利要求1的方法，步骤a，

特征在于：将通式II的化合物

式(II)

式中X代表：卤素(Cl，Br，I)，优选为Br。

与通式III的化合物：

式(III)

式中R代表：烷基，(CH₂)n-，其中n＝1～3，特别地，当n＝1时，目标化合物为3-(2-巯基 噻吩)丁酸。

4.根据权利要求1步骤a所述方法，非质子性有机溶剂为醚类或四氢呋喃，优选四氢呋喃。

5.根据权利要求1中步骤a所述的方法，

(1)依次加入式II的化合物，镁，碘，沉降硫，式III化合物，在权利要求2所述的有机溶剂 中进行反应；

(2)式II化合物与镁、碘的反应温度为75℃～85℃；

(3)加入沉降硫的温度为-5℃～5℃，与沉降硫反应的温度为15℃～25℃；

(4)根据权利要求1中步骤a所述的方法，与式III反应温度为75℃～85℃，反应时间为18～24 小时。

6.权利要求1中步骤b的方法，以手性拆分剂对化合物V进行拆分，得到化合物VI

式中R代表：烷基，(CH₂)n-，其中n＝1～3，特别地，当n＝1时，目标化合物为S-3-(2- 巯基噻吩)丁酸。

7.根据权利要求6所述方法：

(1)  所述拆分剂包括(S)-苯基乙胺、(-)-番木鳖碱、(-)-马钱子碱、(+)-辛可宁碱、(-)-咖啡 碱、(-)-喹宁碱、(-)-麻黄碱等，优选苯乙胺；

(2)所述溶剂包括醚类，酯类，醇类，优选乙酸乙酯。

8.根据权利要求6所述方法，

(1)加入V与所述手性拆分剂在所述溶剂中进行反应；

(2)V与拆分剂的摩尔比为1∶1；

(3)反应温度为70～80℃，反应时间为12～18小时。

9.根据权利要求1中步骤c的方法，以化合物VI经一锅法反应制备目标产物I

10.根据权利要求9中所述方法，

(1)所述发烟硫酸中SO₃为10％～25％；

(2)所述氯化剂包括SOCl₂及COCl₂，优选SOCl₂；

(3)所述路易斯酸为AlCl₃，ZnCl₂，SnCl₄，优选为SnCl₄；

11.根据权利要求9中所述方法，

(1)依次加入发烟硫酸，化合物VI，所述氯化剂及所述路易斯酸；

(2)发烟硫酸应冰浴至-9℃～-5℃，再滴加化合物VI，反应时间为4～10小时；

(3)加入所述氯化剂，反应温度为30～50℃，反应时间为5～10小时；

(4)所述路易斯酸在-10℃～0℃下滴加，反应温度低于0℃，反应时间为0.5～2小时。