[发明专利]一种超细达那唑粉体的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制造方法，特别涉及药物微粉化方法。

背景技术

达那唑，即17α-孕甾-2，4-二烯-20-炔并[2，3-d]异口恶唑-17β-醇。是促性腺激素抑制药，用于子宫内膜异位症的治疗，也可用于治疗纤维囊性乳腺病、自发性血小板减少性紫癜、遗传性血管性水肿、系统性红班狼沧、男子女性性乳房、青春期性早熟。其结构如下：

达那唑是一种水难溶性药物，其生物利用度受到其溶出速率的限制。越细的粉体，其生物利用度越高。

在美国专利20020081334，20040067251中描述了一种微米级或纳米级达那唑的制备方法：将达那唑溶液喷入加有表面活性剂的水溶液中，而后将有机溶剂挥发掉，从而形成达那唑细小颗粒的分散液。

但该专利介绍的这种方法不能制备得到粒径可控、形貌可控且粒度分布窄的达那唑，并且在传统的搅拌釜进行的溶剂沉淀法还存在混合不均匀、局部过饱和的问题，从而影响达那唑粉体的质量。

发明内容

本发明的目的在于提供一种平均粒径可控、形貌可控且粒径分布窄的超细达那唑粉体。

本发明的方法包括以下步骤：

步骤1，将达那唑溶液和反溶剂分别经溶液入口4和反溶剂入口5同时进入超重力旋转床，经反溶剂重结晶后的达那唑浆料从出料口1流出；

这里所说的“同时进入”应理解为基本同时进入；反溶剂重结晶是指反溶剂与达那唑溶液瞬间接触、沉淀结晶这一过程。

步骤2，收集步骤1中得到的达那唑浆料，经过滤、干燥得超细达那唑粉体。

其中，达那唑溶液是指将已得到的结晶型达那唑溶解于合适的溶剂中而得到的达那唑溶液。

所述溶剂优选甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、甲醇、异丙醇或它们的混合物。

这里所说的溶解是指达那唑在溶剂中形成基本澄清的溶液。在本发明所述的达那唑溶液中，达那唑可以任何合适的浓度存在，只要它能满足溶解的要求。

反溶剂包括与所选溶剂能够互溶或部分互溶，并且达那唑的溶解度要尽可能小的溶剂。

反溶剂优选环己烷、水、吐温80、羟丙基甲基纤维素、普络沙姆、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠或它们混合物，或前述几种溶剂的水溶液。

步骤1中的反应温度优选4至30℃。

达那唑溶液和反溶剂的流量比优选1：5至1：40。

本发明中所述超重力旋转床包括本领域中通常所使用的含填料的超重力旋转填充床反应器。因此，术语“超重力旋转床”，“超重力旋转填充床反应器”可相互代替。超重力旋转填充床反应器的结构和使用可参考中国专利ZL

95107423.7、中国专利ZL92100093.6、中国专利ZL91109225.2、中国专利ZL95105343.4、中国发明专利申请00100355.0、中国发明专利申请00129696.5以及中国发明专利申请02127654.4。

在本发明中，超重力旋转床中的转子转速为100至约10000rpm，转速优选约500rpm至约5000rpm，更优选约1000rpm至约3000rpm。根据本发明的方法，可以通过调节超重力旋转床中转子转速来调节所得达那唑颗粒的平均粒径。尽管不希望受到理论的限定，但是相信本领域普通技术人员可理解的是，超重力旋转床的转速越大时，所得产品的平均粒径越小，反之亦然。但通常考虑到经济性，例如能耗等的原因，所以反应通常是在优选的转子的转速范围内反应。

超重力旋转床极大地强化了微观混合与微观传质，使浓度分布均匀，从而产生了在常重力场难以预料的效果，反应时间缩短4-100倍(视反应体系本征反应速率而定)。大幅度提高了生产效率。单位时间单位反应器体积设备的生产能力提高十几倍到上百倍，降低了能耗。同时改善了超微颗粒的产品粒度。此外由于混合均匀，使颗粒内组成更均匀化，明显提高了产品的质量与品位。

此外，根据本发明的方法，通过对超重力旋转床的反应工艺操作参数，例如超重力反应器中转子的转速，喷口尺寸等，进行适当调节，能够得到平均粒径可控的、均匀的达那唑颗粒。特别是平均粒径可控的、粒度分布窄的超细达那唑颗粒。而且，根据本发明所得到的颗粒由于不存在现有技术中通常与搅拌不均匀相关的粒度不均的问题，所以在医药领域中可有效地用于片剂或胶囊剂中，相对于现有技术，例如对于片剂和胶囊剂而言，由于颗粒均匀，粒度较小，所以容易分装制剂，并且有较高的生物利用度。

采用本发明的方法，所得到的达那唑粉体颗粒为微米级或纳米级粉体颗粒，通常小于100μm，优选在约50μm至约20nm，更优选在约10μm至约20nm，还更优选在约5μm至约20nm。