[发明专利]放射性核素标记的可生物降解及吸收的高分子超细纤维膜及其制法和用途

说明书

技术领域

本发明属于含放射性核素的聚合物超细纤维膜领域，特别涉及放射性核素标记的可生物降解及可生物吸收的高分子超细纤维膜及其制备方法和医用用途。

背景技术

肿瘤的治疗方法基本上可以分为外科手术、药物疗法和放射治疗。在药物疗法中，通过口服或静脉注射抗癌药物，由于缺乏靶向性只有少量药物积蓄于肿瘤处，药物的全身分布会造成严重的副作用。另外通过动脉注射，会使比较大的计量积蓄于肿瘤部位，提高疗效，但仍然不可避免的会在肝脏、肾脏及脾等器官累积，造成上述器官的严重损伤。

目前放疗手段多是采用体外辐射治疗或采用静脉注射、动脉注射或间质注射等方法。体外辐射治疗不可避免会导致其他正常组织的损伤；通过动脉栓塞技术使带放射性核素的粒子栓塞在肿瘤部位，借栓塞肿瘤组织内的毛细血管来阻断肿瘤的营养供应，同时进行辐射治疗。目前研究的携带放射性核素的颗粒可以由玻璃珠(J Nucl Med 1994，35:1637)，陶瓷(Mucl Med Comm1994，15:545)，硅胶(US 5362473，1994)，聚甲基丙烯酸酯(PMMA)(US2004/0258614A1，2004)，磺化聚苯乙烯(US4505888，1985)或苯乙烯共聚物(US2003/0007928A1，2003)等不可降解的材料组成，亦可由可降解的聚合物，如聚L—乳酸(PLLA)及其改性物(J Nucl Med 1992，33:398；Biomaterials 2002，23：1831；Pharmaceutical Research，1992，9:149)壳聚糖(中国发明专利申请号95120818.7，US 5762903，1998)或其组合物(Biomaterials 28(2007)1236～1247，US 2006/0067883A1，2006)等组成。无论是采用可降解的或不可降解的材料制备栓塞粒子，其缺点是动脉栓塞不完全，会导致肿瘤细胞在不完全栓塞处快速发展，导致病情恶化。在使用放射性的颗粒时，放射性核素不能自由脱离颗粒，以免他们通过血液积蓄于其他器官或组织，尤其是骨髓。因此不可降解的材料如玻璃珠和PMMA珠仍在临床应用。在放射性衰败几乎完成可以生物降解的材料则是更为理想的人性化的核素载体。

靶向放射治疗通过对小分子化合物(多肽化合物)或水溶性高分子进行化学修饰，其中包括化学键接上螯合核素的双功能连接剂以及能与靶细胞结合的靶向化合物。当在体内施用放射性核素时，希望放射性核素集中于靶器官或肿瘤部位，但是特异性靶向策略的研究困难很大(Cancer Res.1990，50：2183；Am.J.Pathol.1993，142，607；)。随后出现的是另外一种策略，即借助长链高分子在肿瘤组织的累积效应，不进行特异性靶向结合，直接通过动脉输送药物(Adv.Drug Delivery Rev.1995，16：335)。目前，文献报道的用作放射性药物载体的聚合物包括聚N—羟丙基甲基丙烯酰胺(HPMA)，HPMA与其衍生物的共聚物，聚乙二醇(PEG)及其共聚物，聚乙烯亚胺等(US 4824659，1989；Journal of Controlled Release 2005，102：191；Journal of ControlledRelease 2006，114：175；J Korean Med Sci 2004；19：647～51)，WO2006/012355 A2，2006；WO99/55386，1999；US2004/0023299A1，2004)。HPMA及其共聚物由于具有可反应的NH₂基团，不仅能与一些螯合放射性核素的大环化合物结合，而且能与一些特异性配体(抗体、多肽如RGD)结合，从而实现聚合物放射性药物对肿瘤细胞的靶向释放。尽管上述聚合物均为水溶性高分子，但是由于其生物不可降解性，要实现EPR效应又要求其分子量在40KDa以上，因此上述聚合物能否参与体内代谢并排出体外，目前尚无数据报道。而且不可降解型聚合物在肿瘤部位的堆积是否会引起不良反应，其安全性和有效性是开发放射性药物体系必须考虑的问题。