[发明专利]二乙三胺五乙酸羧基活化酯或类似物及合成方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于医药及化学合成技术领域，特别涉及二乙三胺五乙酸(DTPA)羧基活化酯或类似物，以及该二乙三胺五乙酸羧基活化酯或类似物的合成方法和用途。

背景技术

核磁共振成像(MRI)(Lauterbur P C.Image formation by induced localinteractions：Examples employing nuelear magnetic resonance[J].Nature，1973，242(9)：190～191)是利用生物体内不同组织在外加磁场影响下产生的磁共振信号来成像，它具有无损伤性及对多种疾病提供准确诊断的优点，已广泛应用于人体的头部、腹部、血管及神经系统的造影。MRI对组织坏死、局部缺血和各种恶性病变的早期诊断极为有效，并且能够监测人体循环系统的代谢，其成像对比度优于CT扫描技术(陈星荣，沈天真，段新祥等。《全身CT和MRI》[M]，上海医科大学出版社，1993，73～80)，因此成为医疗界的新技术而得到迅速发展。MRI在临床应用时需使用核磁共振成像造影剂(MRIcontrast agent)以缩短质子的弛豫时间，增强造影，增强正常组织与病变组织的磁共振信号对比度，从而提高影像的清晰度，显示体内器官的功能状态(Andre E，Merbach E T.The chemistry of contrast agents in medicalmagnetic resonance imaging[M].New York，John Wiley& Sons，Ltd.，2001，45～121)。在金属离子中钆离子(Gd³⁺)的顺磁性最强，其鳌合配体一般采用乙二胺四乙酸(EDTA)、二乙三胺五乙酸(DTPA)或衍生物等，因此临床上常用的MRI造影剂为二乙三胺五乙酸钆(Gd-DTPA)等。另一方面，近年来放射同位素制剂也被认为是肿瘤治疗的一种有效药物。EDTA、DTPA以及四氮杂环十二烷四乙酸(DOTA)等同样是放射同位素的高效鳌合载体，不过使用前需要对其进行改性，如引入靶向基团等，以提高制剂的治疗效果，减低副作用(Chen P，Mrkobrad M，Vallis K A，Cameron R，Sandhu J，Hendler A，Reilly R M.Comparative antiproliferative effects of¹¹¹In-DTPA-hEGF，chemotherapeutic agents and γ-radiation on EGFR-positive breast cancercells[J].Nuclear Medicine and Biology，2002，29：693～699)。

与当前临床使用的小分子鳌合制剂相比，大分子鳌合剂具有稳定性好、免疫原性低、血液半衰期长等突出优势，因此被认为是重金属离子鳌合类制剂的未来发展方向。采用聚合物接枝方法将小分子鳌合剂(如EDTA、DTPA、DOTA等)接枝到高分子主链上是获得大分子鳌合剂的一种简单而有效的手段。但由于小分子鳌合剂的多官能团特性(如带有多个羧基)，使得其在与高分子进行接枝反应时很容易发生交联，导致分子量无法控制，甚至形成凝胶。此外，即使在用小分子化合物对这类鳌合剂进行改性时也会发生多官能团反应，致使产物的鳌合效率下降。目前文献中主要采用官能团保护或在合成小分子鳌合剂的过程中引入反应活性基团的方法来避免这类现象的发生，但这类试剂的价格都非常昂贵，将大大提升鳌合制剂的最终费用(Wen X，Jackson E F，Price R E，Edmund Kim E，Wu Q，Wallace S，Charnsangavej C，GelovaniJ G，Li C.Synthesis and characterization of poly(l-glutamic acid)gadolinium chelate：a new biodegradable MRI contrast agent[J]，Bioconjugate Chem.，2004，15：1408～1415)。

发明内容

本发明的目的是提供二乙三胺五乙酸羧基活化酯或类似物。

本发明的目的之二是提供制备二乙三胺五乙酸羧基活化酯或类似物的二乙三胺五乙酸二酸酐羧基活化酯或类似物。

本发明的目的之三是提供二乙三胺五乙酸羧基活化酯或类似物的合成方法。