[发明专利]具有抗血栓活性的异喹啉化合物、其制备方法及应用

说明书

技术领域

本发明涉及三环化合物，尤其涉及具有抗血栓活性的异喹啉类化合物，其制备方法，本发明还涉及该异喹啉类化合物作为抗血栓剂的应用，属于生物医药领域。

背景技术

血管栓塞性疾病对心脑血管疾病的高死亡率负最重要的责任。血栓形成是血管栓塞性疾病发病的最重要的病因。寻找抗血栓药物是新药研究的热点之一。血小板聚集与Ca离子浓度有关。胞浆内Ca离子浓度升高，血小板激活并聚集。胞浆内Ca离子浓度降低，血小板抑制。四氢异喹啉类化合物大都具有钙拮抗和抑制血小板聚集活性。此外，四氢异喹啉分子中的苯环紫外发色团，方便药物代谢研究。我们的初期研究表明，3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸具有明确的抗血栓作用。针对3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸的脂溶性和水溶性都差造成吸收差的事实，我们在3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸的2位N上引入氨基酸残基，制备了一系列3S-N-L-氨基酰-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-S-羧酸(彭师奇、赵明、崔国辉、郑美青，(3S)-N-(L-氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸、其合成及作为抗血栓剂的应用，申请号：200610164978.7)和在3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸的3位羧基上引入氨基酸残基，制备了一系列3S-N-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基氨基酸(彭师奇、赵明、崔国辉、陈慎令，N-[(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基]氨基酸、其制备方法及应用，申请号：200610144236.8)，它们都是抗血栓剂。

在3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸中引入L-氨基酸可以提高3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸的脂溶性和水溶性，但同时存在着所引入L-氨基酸在体内存在着代谢或易于降解的缺陷，有待克服。

发明内容

本发明首先所要解决的技术问题是克服现有的将L-氨基酸引入到3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸中，存在着L-氨基酸在体内代谢或易于降解的缺陷，提供一种新的异喹啉化合物，该异喹啉化合物中所引入的L-氨基酸比较稳定，不易在体内代谢。

本发明首先所要解决的技术问题是通过以下技术方案来实现的：

下述通式I化合物：

通式I

其中，R选自CH₂CH(CH₃)₂、CH(CH₃)₂、CH(CH₃)CH₂CH₃、CH₃、氢、CH₂C₆H₅、CH₂C₆H₄-OH-p、吲哚-5-基-CH₂、CH₂CO₂H、CH₂CH₂CO₂H、CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂、CH(OH)CH₃、CH₂CONH₂、CH₂CH₂CONH₂、CH₂CH₂CH₂NHC(NH)NH₂或CH₂CH₂SCH₃。

本发明依据和综合考虑了下述几方面完成了本发明：血栓形成是血管栓塞性疾病发病的最重要的病因；3S-1，2，3，4-四氢异啉-3-羧酸是抗血小板聚集活性的天然物质；在3S-1，2，3，4-四氢异啉-3-羧酸中引入L-氨基酸生成3S-1，2，3，4-四氢异啉-3-甲酰氨基酸可获得抗血栓好处；防止引入的L-氨基酸在体内代谢可保持获得的抗血栓好处；防止3S-1，2，3，4-四氢异啉-3-甲酰氨基酸被降解的最直接的办法是在引入的L-氨基酸与3S-1，2，3，4-四氢异啉环之间生成第三个环。

本发明所要解决的另一个技术问题是提供一种制备上述通式I化合物的方法。

本发明所要解决的另一个技术问题是通过以下技术方案来实现的：

一种制备上述通式I化合物的方法，包括：