[发明专利]一种重组抗TNFR单克隆抗体及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及抗体技术领域。具体地说，本发明涉及一种新的重组抗肿瘤坏死因子受体单克隆抗体，及其制备方法和用途。

背景技术

肿瘤坏死因子(TNF)是机体内的一种多功能免疫调节分子，它可以和细胞膜上的受体结合发挥作用，往往引起靶细胞的死亡(它的名称即来源于此)或招引免疫效应细胞在局部的聚集。国外对类风湿关节炎(Rheumatoid Arthritis，RA)的发病机理进行研究发现，肿瘤坏死因子a(TNF-a)在该疾病的病理进程中起十分关键的作用，患者或动物模型病变关节腔内的TNF水平异常升高(FeldmanM，Brennan FM，Maini RN.The role of cytokines in rheumatoid arthritis.Ann RevImmunol 1996；14：397；Grom A，Murray KF，Luyrink L等，Patterns of expression oftumor necrosis factor a tumor necrosis factor f3，and their receptors in synovia ofpatients with juvenile rheumatoid arthritis and juvenile spondyloarthropathy.ArthritisRheum 1996，39：1703；Saxne T，Palladino Jr MA，Heinegard D等，Detection oftumor necrosis factor alpha but not tumor necrosis factor beta in rheumatoid arthritissynovial fluid and serum.Arthritis Rheum 1998；31：1041；Klareskog L和McDevittH，Rheumatoid arthritis and its animal models：the role of TNF-a and the possibleabsence of specific immune reactions.Current Opinion in Immunology，1999；11：657-662)。TNF在关节腔内的含量大量升高，一方面和关节滑膜细胞的受体结合造成该细胞直接损伤，另一方面，它可以召集免疫效应细胞聚集至此，分泌更多的细胞因子，产生更强更持久的自身免疫反应。在RA病患部位有过量的TNF-a表达，是造成患病部位肿胀和疼痛的主要因素之一。

而且有大量研究表明，TNF还是引起脓毒性休克综合症的主要介质。脓毒性休克综合症患者血清中TNF-a水平升高预示着死亡率或致残率升高。被动输入TNF-a的拮抗剂可以防止LPS和细菌引起的休克合组织损伤，临床上应用TNF-a抗体或者其受体对类风湿关节炎和脓毒性休克综合症有一定疗效。

对TNF受体(TNFR)的研究表明，有I型、II型两种肿瘤坏死因子受体，均为I型跨膜糖蛋白。其中以II型分布更为广泛，与肿瘤坏死因子的亲和力更强。两种受体虽然需位于细胞膜上才可以发挥向细胞内传递信号的功能，但仍有部分从细胞表面脱落至体液内，称为可溶性受体。进一步的研究表明，这种可溶性的受体可以中和TNF，在体内对TNF的活性起负调节作用(Smith CA，Farrah T，Goodwin RG.The TNF receptor superfamily of cellular and viral proteins：activation，costimulation，and death.Cell 1994；75：959)。