[发明专利]含利培酮的缓释微球及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及抗精神病药物利培酮(ris peridone)的缓释微球及其制备方法。

背景技术

利培酮是一种具有独特性质的选择性单胺拮抗剂，它与5-HT2(5-羟色胺)受体和多巴胺D2受体有很高的亲和力。利培酮也能与α1-肾上腺素受体结合，并且以较低的亲和力与H1-组胺受体和α2-肾上腺素受体结合。利培酮不与胆碱能受体结合。利培酮是强有力的D2拮抗剂，可以改善精神分裂症的阳性症状，但它引起的运动功能抑制以及强直性昏厥都要比经典的抗精神病药少。对中枢系统的5-羟色胺和多巴胺拮抗作用的平衡可以减少发生锥体外系副作用的可能，并将其治疗作用扩展到精神分裂症的阴性症状和情感症状。

利培酮在体内部分代谢成9-羟基利培酮，后者与利培酮有相似的药理作用。该药的消除半衰期为3小时左右，9-羟基利培酮的消除半衰期为24小时。目前国内市场上的片剂、胶囊均需一天服用两次，不能解决精神病人需要长期服药而且依从性差的问题。因此，研究既能长期缓释利培酮制剂具有重要意义。其中，微球作为一种制剂新技术，具备了缓释或控释药物以及靶向给药等优点。制备微球所用的载体材料可分为天然、半合成和合成的高分子材料。近年来，合成高分子材料因其生物相容性良好，可生物降解吸收，在体内较稳定，降解期可调控等优点而受到广泛重视，是一种理想的微球制备材料。其中，可生物降解的合成高分子材料乳酸/羟基乙酸共聚物(polylactic-co-glycolic acid，PLGA)受到普遍的重视并得到广泛的应用。英国于2003年上市的利培酮长效注射液，采用LA/GA比例为75:25的PLGA，缓释2周，价格将近90英镑，比较昂贵。而且通过实验发现，利培酮经⁶⁰Co照射灭菌后容易变色，然而，微球制剂不耐高温，目前的灭菌方法只有两种，一种是全过程实行无菌操作，另一种是⁶⁰Co照射。前者的成本很高，而且在国内尚很难实现。

所以本发明通过筛选了多种稳定剂，并筛选了⁶⁰Co照射的剂量，即达到了微球的灭菌效果，而且成功地解决了单纯的利培酮的PLGA微球经⁶⁰Co照射后容易变色的问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种以PLGA为基质材料，表面光滑圆整，颗粒规则无粘连，微球的平均粒径在30μm以下可控，载药量和包封率高，缓释期在4周以上，且利培酮经⁶⁰Co照射后稳定的利培酮缓释微球及其制备方法。

本发明第一方面涉及一种缓释微球制剂，其包括利培酮，PLGA及稳定剂和/或附加剂。

本发明另一方面涉及制备缓释微球制剂的方法，它采用乳化-溶剂挥发法制备的，其特征在于将活性药物利培酮和可生物降解的药用高分子辅料以及附加剂溶于有机溶剂配制成有机相，所述有机溶剂选自：二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、苯甲醇、丙酮或二者混合液；另外配制连续水相，将非离子型乳化剂溶于水中，它们在水相中的重量百分数为0.1-12％，所述非离子型乳化剂选自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸钠或聚甲基丙烯酸钠、明胶、西黄芪胶。单乳法制备微球的步骤是：高分子辅料和/或其它附加剂等加入到二氯甲烷或混合溶剂中，待完全溶解并匀化后加入到以每分钟400-5000转(rpm)搅拌的适宜浓度的连续相溶液中，形成乳液后，适当稀释连续相溶液，继续以较低的速度搅拌约4小时，挥发有机溶剂。然后，以4000-15000rpm离心、洗涤收集微球，进行真空干燥或冷冻干燥即得微球干粉。复乳法制备微球的步骤是：将高分子辅料加入到一种或一种以上的有机溶剂中，待完全溶解并匀化后作为油相，将药物溶解或混悬于水性溶液中作为内水相，将内水相加入到油相中后高速搅拌形成初乳，然后加入到以每分钟400-5000转搅拌的适宜浓度的连续相溶液(加盐)中，继续搅拌形成乳液后，将连续相溶液稀释至一定倍数，以较低的速度搅拌约4小时，挥发有机溶剂。然后，离心、洗涤收集微球，进行真空干燥或冷冻干燥即得微球干粉，经辐射灭菌。

本发明微球基质材料选用PLGA，其分子量为4.0×10³-6×10⁴，PLA:PGA质量百分比为10:90-90:10，有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、苯甲醇或丙酮中的一种或者两者的混合后的溶剂。

本发明采用普通电磁搅拌器或者机械搅拌，其搅拌速度为400-5000rpm，外水相中无机盐的浓度可在0-10.0g/100ml，也可适当增加。