[发明专利]一种[18F]氟标记的嘌呤类化合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种[¹⁸F]氟标记的嘌呤核苷类化合物，特别涉及2-氨基-6-[¹⁸F]氟-9-(4-羟基-3-羟甲基丁基)嘌呤及其放射化学制备方法，以及其作为报告基因HSV1-tk(单纯疱疹病毒1一胸腺嘧啶脱氧核苷激酶基因)的正电子断层显像(PET)分子探针的应用。

背景技术

近年来，随着人们对嘌呤核苷及其类似物的合成及生物学评价的研究不断深入，发现该类化合物在临床上具有抗肿瘤和抗病毒活性。通过对核苷类似物的结构改造，产生一系列具有明显的抗病毒活性核苷类似物，成为抗病毒类药物研究的重要组成部分。同时，许多化合物因含氟原子而具有生理活性，将其引入化合物中，其理化性质和生理活性将会发生一定的变化。因而，含氟化合物作为生物活性更强、选择性更高的药物已被广泛应用。随着生命科学的发展，氟的放射性同位素F-18，由于其衰变发射正电子及合适的半衰期(110min)，使F-18标记的生物活性化合物的研究具有更为深刻的意义。这些化合物作为示踪剂与现代影像仪器(如PET，即正电子发射型计算机断层扫描)结合，可以实现体内一些生化过程无损伤、定位、定量分子显像，为研究体内生化过程提供了重要手段，同时也为药物代谢动力学及药效学的研究提供新的方法，是当前生物医药的研究热点。核苷类似物9-(4-羟基-3-羟甲基丁基)鸟嘌呤(即Penciclovir，结构式如下式6所示)是疱疹病毒类的一种有效的选择性抑制剂，临床上主要用于治疗严重的疱疹病毒感染。目前已对Penciclovir进行结构修饰，合成了9-[(4-氟)-3-羟基甲基丁基]鸟嘌呤(即FHBG，结构式如下式7所示)、8-氟-9-(4-羟基-3-羟基甲基丁基)鸟嘌呤(即8-Fluoropenciclovir，结构式如下式8所示)的含氟化合物，取得很好药效，同时对其进行F-18标记，成为报告基因HSV1-tk(单纯疱疹病毒1—胸腺嘧啶脱氧核苷激酶基因)的PET分子探针，实现对体内报告基因HSV1-tk的PET显像，指导基因治疗方案的优化和评价基因治疗的效果。通过对一种疱疹病毒类蛋白HSV1-TK(单纯疱疹病毒1—胸腺嘧啶脱氧核苷激酶蛋白)的结构与活性的研究，嘌呤C-6位可能是与HSV1-TK结合的活性部位。Kim等(Kim，D-K；Lee，N；Kim，H-T；Im，G.-J；Kim，K-H.Bioorganic&Medicinal Chemistry，1999，7，565.)在嘌呤C-6位上引入氟原子合成了2-氨基-6-氟-9-(4-羟基-3-羟甲基丁基)嘌呤(6-Fluoropenciclovir，结构式如下式1所示)，并对其进行了酯化，得到嘌呤C-6用氟取代的Penciclovir前药，并取得一定的药效。

该文献中公开的式1化合物的合成路线为：

但上述合成路线中的第一步中所用原料式3化合物不是常规试剂，不易购得，且由于三甲胺(TMA)沸点比较低(2～3℃)，一般需要在低温冷凝下加样和反应，合成条件比较苛刻，同时反应时间长达5天；而第二步，按照文献方法，在80℃下反应副反应产物多，实验较难重复。

可见，作为非放射性参比化合物的式1化合物，以及作为标记前体的式4化合物的制备困难，故影响了式1化合物的放射标记化合物的制备及其应用的研究，特别是F-18标记的2-氨基-6-[¹⁸F]氟-9-(4-羟基-3-羟甲基丁基)嘌呤至今未见有报道。

发明内容

本发明的目的是解决上述课题，提供一种新的[¹⁸F]氟标记的嘌呤类化合物。

本发明的[¹⁸F]氟标记的嘌呤类化合物，其是结构式如下式5所示的2-氨基-6-[¹⁸F]氟-9-(4-羟基-3-羟甲基丁基)嘌呤。

本发明的另一目的是提供上述[¹⁸F]氟标记的嘌呤类化合物的制备方法。

所述的制备方法是通过将式4化合物核苷氯化铵盐作为标记前体，进行常规[¹⁸F]氟标记。

优选地，该制备方法包括下列步骤：含K₂CO₃，K₂₂₂、¹⁸F-F^-的混合物与标记前体式4化合物核苷氯化铵盐在N，N-二甲基酰胺(DMF)溶剂中，在加热条件下反应，反应温度约为20～80℃，反应时间约为5～30分钟。