[发明专利]用于治疗、改变和控制疼痛的包含免疫调节化合物的组合物

说明书

本申请是申请号为200380107531.0、发明名称为“用于治疗、改变和控制疼痛的包含免疫调节化合物的组合物”的专利申请的分案申请。

1.技术领域

本发明涉及治疗、预防、改变以及控制疼痛的方法，其包含单独施用或与已知治疗剂联合施用免疫调节化合物。本发明还涉及药物组合物以及给药方案。本发明特别是包括免疫调节化合物与神经阻滞剂和/或其它标准治疗联合用于疼痛综合症的应用。

2.技术背景

疼痛是许多不同病症的前导症状并被定义为与真实的或潜在的组织损伤有关的不快的感觉和情感体验，或对该类损害进行描述。Merskey H，Bogduk N，eds.，Classification of Chronic Pain，International Association for the Study of Pain(IASP)Task Force onTaxonomy，IASP Press：Seattle，209-214，1994。因为对疼痛的感觉的主观性很强，所以其是最难以有效诊断和治疗的病理之一。疼痛严重损害了功能性能力，其危害了患者的工作、社交和家庭生活。据估计，成年群体中约5％的人患有严重的足以引起显著伤残的疼痛。Choinowska E，Stannard C.Epidemiology of Chronic Pain，第2章，第15-26页：T.S.Jensen，P.R.Wilson，A.S.C.Rice eds.，Clinical PainManagement Chronic Pain，Arnold，伦敦，2003。

在大多数疼痛情况中，得自外周的神经输入信号增加。感觉神经冲动通过初级传入神经元的轴突传播到脊髓背角，其在那里通过在突触处释放兴奋性氨基酸和神经肽将神经冲动传播到背角神经元。背角投射神经元对与外周刺激有关的信息进行处理并通过上行脊椎途径将其移送到大脑。Mannion，R.J.and Woolf，C.J.，Clin.J.of Pain 16：S144-S156(2000)。

背角投射神经元的启动不仅取决于其接受的兴奋输入信号，而且还取决于得自脊髓和高级神经中枢的抑制性输入信号。一些脑区域有助于下行的抑制途径。来自这些途径的神经纤维在与位于该背角中的其它神经元或初级传入神经元突触处释放抑制性物质，如内源性阿片样物质、γ-氨基丁酸(“GABA”)和血清素，并抑制感受伤害的传播。外周神经损伤可以通过由各种机理在背角神经元上下调抑制性控制来在背角兴奋性方面产生改变。

由于C-损害感受器活化或受损神经而产生的背角神经元的重复或长期刺激可以造成可比该刺激持续时间长数小时的背角神经元兴奋性和响应性的持续增加。该背角神经元的敏化增加了其兴奋性从而使得其以过大和延长的方式对正常的信号输入产生响应。众所周知，初级输入C-纤维中的这种持续活性使得在所说的背角中产生了可能是难以逆转的形态学和生物化学变化。在该背角中，已经注意到在中枢致敏方面发生的一些变化，包括：(i)背角感受域的尺寸扩大，从而使得脊髓神经元将对该神经元正常工作区域外的有害刺激有响应；(ii)对给定的有害刺激的响应的强度和持续时间增加(痛觉过敏)；(iii)对正常的无害刺激，例如，得自机械感受性初级传入Aβ-纤维的正常的无害刺激产生痛觉响应(异常性疼痛)；和(iv)疼痛扩展到未受到伤害的组织(牵涉痛)。Koltzenburg，M.Clin.J.of Pain 16：S131-S138(2000)；和Mannion，R.J.and Woolf，C.J.，Clin.J.of Pain 16：S144-S156(2000)。

中枢致敏可以部分地解释在损伤后发生的持续疼痛和痛觉过敏，并且可以通过促进愈合期中对损害的保护而起到适应性作用。但是，在该损伤已经愈合后中枢致敏仍然可以持续很久，从而维持了慢性疼痛。敏化作用也在慢性疼痛中起着关键作用，这有助于解释为什么其常常在时间和空间上超过了所述的激发刺激，并且还有助于解释为什么已经形成的疼痛比急性疼痛更加难于抑制。Koltzenburg，M.Clin.J.of Pain 16：S131-S138(2000)。

2.1疼痛的类型

2.1.1伤害性疼痛