[发明专利]包含抗体的溶液制剂

说明书

本申请是申请号为038050528的专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及稳定的包含抗体的溶液制剂。

背景技术

随着基因工程技术的发展，使用抗体例如免疫球蛋白、单克隆抗体和人源化抗体作为药物产品成为可能。为了以稳定的数量提供抗体药物产品，有必要确定制剂条件和储存条件，在该条件下，抗体的结构和活性能被保持。

当蛋白质以高浓度溶液的形式储存时，它们通常会变质，例如不溶性凝集物的形成，这是必须避免的。特别地，抗体制剂有一个缺点，那就是它们会倾向于形成多聚物，从而在溶液储存期间导致不溶性凝集物。

例如，我们发现抗-IL-6受体抗体对于不成熟骨髓瘤细胞有治疗效果(JPA HEI 8-99902)，并能成功的大量生产重构人源化抗体——作为抗-IL-6受体抗体的hPM-1抗体，我们已经试图将这种纯化的抗-IL-6受体抗体制备成药物产品。人源化抗-IL-6受体抗体是一种不稳定的易受物理或化学改变的蛋白质，例如在纯化操作过程中为了除去病毒和其他微生物而在过滤、浓缩、加热和光照的压力下发生交联或凝集。

当抗体是通过基因工程技术获得的时候，生产抗体的细胞被大量培养并纯化以产生包含抗体的溶液，然后该溶液被冷冻保存，在制剂之前被解冻。然而，由于在反复的冷冻/解冻循环期间形成了抗体二聚物或不溶性微粒，或在长期储存过程中抗体降解形成了降解产物，溶液中剩余抗体的含量会减少。

已经做了很多努力想提供一种在溶液中储存蛋白质的方法，通过添加作为稳定剂的聚合物包括蛋白质如人血清白蛋白或纯化的明胶，或低聚物如多元醇、氨基酸和表面活性剂来防止化学或物理改变，获得了稳定的效果。然而，添加作为稳定剂的生物聚合物如蛋白质是不方便的，例如，它需要非常复杂的去除污染物如病毒和朊病毒的步骤。如果要添加低聚物，最好应当减少到最少。

用糖或氨基糖、氨基酸和表面活性剂稳定的冻干抗体制剂也已经被报道了(JPA HEI 2001-503781)。

然而，由于对方便使用的溶液制剂(它可能没有被溶解，使用以前被还原)有巨大需求，已经在探寻稳定的包含抗体的溶液制剂。

发明的公开

本发明的目的是提供包含抗体的溶液制剂，其中抗体的含量很高，通过在包含抗体的溶液制剂的制备或储存期间抑制不溶性微粒和多聚物的形成，并进一步抑制降解产物的形成，即使经过长期储存它也是稳定的。

为了实现上述目的而进行的仔细研究的结果是，我们发现可以通过添加糖来抑制冷冻/解冻循环期间二聚物的形成或长期储存过程中多聚物和降解产物的形成，可以通过添加表面活性剂来显著地抑制冷冻/解冻循环期间不溶性微粒的形成，并在此基础上完成了本发明。

因此，本发明提供：

(1)一种包含抗体的溶液制剂，其中包含糖作为稳定剂；

(2)如(1)中定义的溶液制剂，其中还包含表面活性剂作为稳定剂；

(3)如(1)或(2)中定义的溶液制剂，其中，糖是糖醇或非还原性寡糖；

(4)如(1)或(2)中定义的溶液制剂，其中，糖是非还原性寡糖；

(5)如(1)或(2)中定义的溶液制剂，其中，糖是甘露糖、蔗糖、海藻糖或棉子糖；

(6)如(1)或(2)中定义的溶液制剂，其中，糖是蔗糖、海藻糖或棉子糖；

(7)如(1)或(2)中定义的溶液制剂，其中，糖是蔗糖或海藻糖；

(8)如(1)或(2)中定义的溶液制剂，其中，糖是蔗糖；

(9)如(2)到(8)中任何一项定义的溶液制剂，其中，表面活性剂是聚山梨醇80或20；

(10)如(1)到(9)中任何一项定义的溶液制剂，其中，抗体是重组抗体；

(11)如(10)中定义的溶液制剂，其中，抗体是嵌合抗体、人源化抗体或人抗体；

(12)如(1)到(11)中任何一项定义的溶液制剂，其中，抗体是IgG类抗体；

(13)如(12)中定义的溶液制剂，其中，IgG类抗体是IgG1类抗体；

(14)如(1)到(13)中任何一项定义的溶液制剂，其中，抗体是抗-白介素-6受体抗体或抗-HM1.24抗体；

(15)一种在包含抗体的溶液制剂中抑制抗体多聚物分子形成的方法，包括将糖添加到溶液中；

(16)一种在包含抗体的溶液的冷冻/解冻循环期间抑制抗体多聚物分子形成的方法，包括将非还原性寡糖添加到溶液中；

(17)一种在包含抗体的溶液的冷冻/解冻循环期间抑制抗体多聚物分子形成的方法，包括将非还原性二糖或非还原性三糖添加到溶液中；