[发明专利]一种叶酸泡腾片及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种叶酸泡腾片及其制备方法，属于药物剂型的改进。

背景技术

神经管缺陷(Neural Tube Defects，简写为NTD)是发生率较高的重度先天性障碍，是一种严重的出生缺陷疾病，大约占出生缺陷的1/3，是世界范围亟待解决的重大问题。在发达国家，每1000例新生儿中就有0.5～3.6例NTD。我国是神经管畸形的高发区，每年发生近10万例，比世界其它地区平均发生率高10倍，是造成孕妇流产、围产儿和婴儿死亡及患者终身残疾的主要原因之一。

育龄妇女体内叶酸缺乏是导致NTD的重要原因。叶酸早已用于预防NTD，研究表明，妇女从怀孕前一个月至怀孕后三个月末增补叶酸预防神经管畸形的效果最好，此时是胎儿中枢神经的发育时期。由于我国育龄妇女体内叶酸水平普遍较低，而且妇女怀孕后体内叶酸水平将随孕期增加而逐步降低，因此妇女从结婚时或计划怀孕时开始服用，直到怀孕后三个月末比较合适，更早开始服用和延长服用时间对妇女本身也是有益的。产妇再次怀孕时，也应从孕前1-3个月开始服用，以预防神经管畸形的发生，有条件的孕妇可在整个孕期和哺乳期坚持服用，以利母体健康，胎儿及新生儿的成长发育。常用的口服片剂规格为5mg。5mg规格的叶酸片剂给育龄妇女或怀孕前后服用会造成不良后果，如导致严重的神经系统损伤，诱发惊厥发作，严重的会影响孕妇锌的代谢而造成锌缺乏，使胎儿发育迟缓，低出生体重儿增加，导致围产儿死亡增加。

0.4毫克小剂量叶酸片主要用作预防神经管畸形的初发和再发，而且能够起到预防孕妇贫血、重度妊娠反应、自然流产，促进胎儿中枢神经系统正常发育，预防胎儿宫内发育迟缓等作用。《使用叶酸预防神经管畸形》一项已列入“卫生部十年百项科技成果推广项目”：国家计生委科技司建议，所有育龄妇女在计划怀孕时均需补充0.4毫克的叶酸片，从而预防神经管畸形的发生。中国专利97106707.4公开了一种用于预防神经管畸形的叶酸增补剂(商品名称为“斯利安”)每片含有0.4mg叶酸，是国家批准的唯一预防药品。该斯利安片能较好地预防胎儿神经管畸形，但在应用中发现，孕妇服用斯利安片后，有效成分要经过一段时间的分解才能释放出来，而且有一部分孕妇吞咽困难，从而给这部分孕妇带来了麻烦。

药物的泡腾片制剂是一种放入水中后能够迅速产生气泡(即泡腾)而使片剂迅速崩解的供内服或外用的固体制剂。现有制备工艺中通常是采用将药物活性成分直接与酸性源和二氧化氮碱性源分别混合制粒，再将制粒的原料混合均匀压制成片剂。由于一些药物活性成分极为复杂，以中药为例，其成分中的甙类、多糖类、蛋白肽等活性成分直接与酸性源混合接触时容易被分解破坏；而中药成分中的生物碱、多酚类、有机酸等又易受二氧化碳碱性源作用而丧失。为了防止或减缓药物活性成分接触酸或碱时被破坏而失去药效，现有制备工艺中采取严格控制颗粒和压片车间空气的湿度与温度，且控制的场所愈小愈好，从而严格防止水分吸收的方法来防止或减缓药物活性成分与酸或碱的接触。然而，在整个生产过程中，上述方法是很难严格控制的。针对上述缺陷，现有制备工艺中采取一种聚乙二醇微囊包裹法来制备泡腾片制剂，即采用聚乙二醇包合碳酸氢钠，有效地防止了泡腾片吸湿失效的问题。但实际生产过程中发现采用此包裹法制备的酸碱颗粒会有色差，压片后会有暗斑。此外，现有制备工艺还有一种新工艺——酸碱混合制粒，通常采用将酸和碱与其它辅料和药用成分混合后制粒，但崩解时间很难达到理想的要求。

而且，制备药物的泡腾片制剂一般要求药物成分是可溶性的(参见：谢秀琼主编的《现代中药制剂新技术》，化学工业出版社出版，2004年，第271页)，这样，泡腾片放入水中泡腾后才能形成一杯澄清透明的溶液，而难溶性药物不易制备泡腾片(参见：董方言主编的《现代实用中药新剂型新技术》，人民卫生出版社出版，2001年，第117页)。叶酸不溶于水，即使在热水中也仅仅微溶。

以上这些因素都很大程度阻碍了叶酸泡腾片制剂的生产。

有鉴于此，本发明人采用现代制药技术对该产品工艺作重大改进，形成新的制剂，从而提高用药灵活性，增加孕妇服药的选择余地，达到用药方便的目的。

发明内容

本发明的目的在于提供一种用于预防神经管畸形的便于服用、口感好、崩解迅速、吸收快、生物利用度高、服用方法多样的叶酸泡腾片，以提高用药灵活性，满足不同孕妇的用药需求，更好地满足医疗需要。

本发明的目的是通过以下途径来实现的：