[发明专利]对乙、丁酰胆碱酯酶具有双重抑制活性的化合物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及一类双分子3-哌啶基—苯丙酮化合物，这类化合物不仅具有较强的AChE抑制活性，同时还具有很强的BuChE抑制活性；以及该类化合物在治疗学习记忆障碍和老年痴呆中的应用，属医药技术领域。

背景技术

老年痴呆与年龄老化有密切关系。随着世界人口老龄化，老年痴呆的发病率也随之增加。据统计，65-69岁老年人每年的发病率是1.4‰，70-74岁是3.9‰，75-79岁是16.7‰，至85岁时增至45.4‰。老年痴呆是心脏病、肿瘤、糖尿病之后严重影响老年人生活质量和身体健康的疾病。这种疾病可使记忆受损，日常生活能力下降，其逐渐减退的功能包括：(1)记忆与认知功能--表现出记忆力下降，常常忘记包括子女等亲朋好友的名字；不能分辨时间、季节，在熟悉的地方也发生迷路等等。(2)行为精神症状--包括幻觉、被害妄想、易激怒和攻击倾向等等。(3)日常生活能力--随着病情发展，病人的日常生活能力逐渐丧失，无法参与公众活动，吃饭穿衣举止失常，甚至生活不能自理。因此，对于抗老年性痴呆药物的研究不仅具有巨大的社会效益，而且可以明显减轻国家和家庭的经济负担，是十分必要的。

老年痴呆可分为早老性痴呆(Alzheimer’s disease，AD)，血管性痴呆(vascular dementia，VD)和二者并存的混合型痴呆。AD更为常见，也研究得更多。老年痴呆是一种综合病，其典型的病理变化包括皮层、海马广泛的神经元丢失、基底前脑胆碱能功能障碍、脑内出现无数神经元纤维缠结(NFT)和β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积形成老年斑(SP)。根据老年痴呆的病理特征和发病机制，对于老年痴呆患者采取的治疗途径包括：(1)改善胆碱系统功能的药物。(2)纠正钙稳态失调和抗氧化的药物。(3)神经营养因子。(4)干扰Aβ形成和沉积的药物。(5)抗神经细胞凋亡剂。

到目前为止，胆碱能系统一直被认为是正常认知功能中最重要的神经递质系统，无论是通过乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase，AChE)抑制剂作用还是通过M、N受体激动剂的作用均能改善认知功能。AD是一种主要涉及记忆力损伤的疾病，其胆碱能损伤确凿证明了胆碱能系统在记忆功能中的关键性作用。

近十年来，乙酰胆碱脂酶抑制剂已成为AD的一线治疗药物，确证了其有效缓解认知功能障碍的地位，产品销售量占据了抗痴呆药物中的最大份额，主要药物有他克林(Tacrine)，多奈哌齐(donepezil hydrochloride)，利斯的明(Rivastigmine)，加兰他敏(Galantamine)以及石杉碱甲(Huperzine A)等已成为这一领域中的代表性药物，从而推动了AD治疗药物的发展进程。他克林(Tacrine)在临床上可以有效的改善AD病人的病症，但由于其对肝脏有较大的损伤，目前对它的使用已经减少。其他几种AChE的抑制剂毒性低，可以有效的改善患者的认知功能障碍，但他们临床有效期均较短暂。因此，寻找新型有效的抗AD药物仍是药物研究工作者面临的艰巨任务。

发明内容

本发明的目的在于提供一种双分子3-哌啶基—苯丙酮化合物。

本发明的再一目的在于提供含有双分子3-哌啶基—苯丙酮化合物和制药学上可用的载体的药物组合物。

本发明的又一目的在于提供这种双分子3-哌啶基—苯丙酮化合物在制备治疗学习记忆障碍药物和抗老年痴呆药物中的应用。

本发明的化合物通式(I)所示：

其中，

R1，R2，R3和R4可以相同或不同的取代基，独立的选自C_1-10的烷基；

R1与R2、R3与R4还可以形成多元杂环。

优选的R1，R2，R3和R4独立的选自CH₃—，C₂H₅—、C₃H₇—、C₄H₉—。

或取代基R1、R2与氮原子可以形成五元环或六元环。

更优选的取代基R1、R2与氮原子形成的五元环或六元环选自

或取代基R3、R4与氮原子可以形成五元环或六元环。

更优选的取代基R3、R4与氮原子形成的五元环或六元环选自

最优选的化合物包括但不限定于

         

双分子3-哌啶基苯丙酮(bimolecular      双分子3-吗啉基苯丙酮(bimolecular